Въпреки че автоимунните заболявания при хората са генетично изключително комплексни, значителни постижения в разбирането за възникването им са постигнати през последните няколко години.

В някои случаи данните са натрупани при наблюдаване на заболявания  като автоимунна полиендокринопатия с кандидоза и ектодермална дисплазия [APECED]; имунна дисфункция, полиендокринопатия, ентеропатия, Х-свързан синдром [IPEX]; дефицит на C1q и други, при които са открити генетични нарушения, водещи до множество увреждания, включително автоимунни. Напредъкът идва и от проведените генетични асоциативни проучвания за различни автоимунни фенотипове, напр.  при системен лупус, захарен диабет тип 1 и други. Част от най-важните постижения в генетиката на автоимунитета са постигнати с миши експериментални модели.  Всички тези
проучвания подчертават критичната роля на пътищата за създаване на толерантност, имунорегулацията и праговете, над които възниква имунна сигнализация с цел избягване появата на автоимунитет.

Четири са големите групи от механизми, на които се дължи предразположеността към автоимунни заболявания:

• Непълно създаване на толерантност в тимуса към периферно разположение автоантигени. Дължи се на дефицит на автоимунен регулатор [AIRE], който отговоря за представяне на собствени на организма антигени в тимуса към репертоара от лимфоцити с цел идентифициране на автореактивните от тях, които да бъдат унищожени още в тимуса. Пример за заболяване по този механизъм: автоимунна полиендокринопатия с кандидоза и ектодермална дисплазия [APECED].
• Нарушено очистване и липса на толерантност  по време на процеса на апоптоза (напр. при дефицит на C1q, C4, MFG-E8, Mer.
• Производство на дефектни регулаторни Т клетки (с характерен дефицит на транскрипционния фактор FOXP3). Пример: имунна дисфункция / полиендокринопатия / ентеропатия / Х-свързан синдром [IPEX].
  
• Променени прагове за

Автоимунните заболявания са резултат от сложно взаимодействие на пътища и събития, които позволяват на нормалната автореактивност  да се прояви и да причини самоподдържащо се увреждане на тъканите.

Процесът на възникване на всяко едно автоимунно заболяване може да бъде разделено с чисто учебна цел на три фази:

(1) Фаза на предразположеност – фазата преди болестта, в която има една или няколко предпоставки за по-късно възникване на заболяване. През тази фаза играят механизмите на нарушена продукция на регулаторни Т клетки, нарушена индукция на толерантност, променени (занижени) прагове на имунната сигнализация и др.

(2) Фаза на стартиране – наблюдават се признаци на автоимунитет, но без изявен клиничен фенотип. Механизмите тук са свързани с  концентрацията на автоантигени, достъп на имунната система до „скрити“ структури, наличие на про-имунна среда – инфекция, злокачествено заболяване, експозиция на адюванти и др.

(3) Фаза на разпространение – наличие на автоимунитет с увреждане на тъканите. В тази фаза съществува ефекторен имунен отговор, а уврежданията осигуряват освобождаване на още антигени, които поддържат патологичния имунен отговор и болестта.

Съществува и четвърта фаза – на регулиране, на  изчезване на автоимунния процес. Понякога в хода на болестта имунорегулаторните пътища могат също да бъдат активирани, които успяват да потиснат автоимунитета. В редки случаи, тези инхибиторни пътища могат да доведат до „излекуване“ на болестта. Съществуването на тази фаза дава важни доказателства за това, че хомеостазата може да бъде възстановена дори след развитие на автоимунен клиничен фенотип.

Референции:

Clinical Immunology, 5th Edition (2018): Principles and Practice; Robert Rich Thomas Fleisher William Shearer Harry Schroeder Anthony Frew Cornelia Weyand

https://www.elsevier.com/books/clinical-immunology/9780702068966