Редица детски белодробни заболявания имат имунологични механизми за развитие, напр. белодробна астма, алергичен ринит, муковисцидоза и други. Все повече се обсъжда и ролята на витамин Д като имуномодулатор с влияние върху протичането и прогнозата на тези заболявания.

Астмата е едно от най-честите белодробни заболявания при децата с честота 8-10%. Характеризира се с хронично възпаление на дихателните пътища, в патогенезата на което играят роля възпалителни и структурни клетки – Т-лимфоцити, IgE-продуциращи плазмоцити, еозинофили, мастоцити, макрофаги, епителни клетки, фибробласти и гладкомускулни клетки на бронхите, както и голяма палитра проинфламаторни и цитотоксични медиатори и цитокини (IL-6, IL-8, IL-12, IL-4, IL-10, IL-13, IFN-g, IL-17). Това я прави комплексно и хетерогенно заболяване, което се характеризира с интермитентна и обратима обструкция и хронично възпаление на дихателните пътища, вследствие на бронхиална хиперреактивност и инфилтрация на дихателната субмукоза с имунокомпетентни клетки. Обструкцията е вариабилна и обратима, спонтанна или под влияние на лечението. Наблюдава се и повишение на бронхиалния отговор към различни специфични и неспецифични стимули. Около 80% от астматиците са диагностицирани преди 6-тата им година, което доказва ранното начало на заболяването, чийто естествен ход се манифестира с прогресиращ спад в показателите на дихателната функция като форсиран експираторен обем за 1 секунда, както и поддържане на постоянна бронхиална хиперреактивност, най-вероятно директно повлияна от възпалителни и структурни изменения.

От участващите в патогенезата на астмата Т-лимфоцити най-широко застъпени са CD4+ T-хелперните клетки, тип Th2, за които се смята, че секретирайки IL-4, IL-5 и IL-13 подпомагат превключването на плазмоцитите към синтеза на IgE, развитието на еозинофилите, хиперреактивността на лигавиците чрез директно въздействие върху епителните и гладкомускулните клетки. По-наскоро описаната субпопулация от CD4 Th-лимфоцити, която произвежда основно IL-17, наречени Th17 лимфоцити, показва критична роля в патогенезата на неспецифична бронхиална реактивност, бронхиална астма, хроничен бронхит, обструктивна белодробна болест, муковисцидоза, алергичен ринит, алергични конюнктивит и дерматит, хранителни алергии, остър респираторен дистрес синдром, болест на Крон, улцерозен колит, ревматоиден артрит, мултиплена склероза, системен лупус, псориазис, отхвърляне на трансплантиран бъбрек, колоректалeн карцином и други. От друга страна, Th17 клетките участват и във физиологичните функции на организма, особено на епителните и мукозни повърхности. В дихателните пътища те са междинно звено между вродения и придобития имунитет, като играят съществена роля в защитата на организма срещу гъби и екстрацелуларни бактерии чрез бързото иницииране на остър възпалителен отговор с доминиращо участие на неутрофили. Тh17 подпомагат ефективните имунни отговори и контрола срещу бактериалните инфекции, например Propionibacterium acnes, Citrobacter rodentium, Klebsiella pneumoniae, Bordetella pertussis, Bacteroides species, Borrelia species, Mycobacterium tuberculosis, както и някои гъби, като Candida albicans и други. IL-17 медиираното възпаление се характеризира с първоначално дразнене от патоген или алерген и последващо диференциране на IL-17 продуциращи клетки от наивни Т-лимфоцити. Секретираните от Th17 лимфоцитите цитокини (IL-17A, IL-17F, IL-22) и други индуцират клетките на лигавицата и имунните клетки на вродения имунитет да секретират голямо количество инфламаторни цитокини и хемокини, които привличат локално мастоцити, еозинофили, базофили и водят до усилени имунни отговори. Привлечените клетки от своя страна продуцират IL-25, който увеличава Th2 отговорите и съответно IL-5 и IL-13 секрецията, което създава предпоставки за възникване на астма или обостря подлежаща такава. Отделените кислородни радикали и други медиатори срещу микробната инвазия участват в увреждането на тъканите локално.

Нашите проучвания върху Th17 лимфоцитите и детска астма, можете да намерите тук и тук.

Все още не всички механизми на участието на Th17 в патогенезата на бронхиалната астма са изучени, но повечето данни в литературата заключават, че при астмата, особено тежката, възпалението на дихателните пътища е движено от Th2 заедно с Th17 лимфоцити. В бронхо-алвеоларен лаваж, серум и храчка са установени високи нива на IL-17. Проучванията на Irvin и сътрудници (2014) са в подкрепа на хипотезата, че пациентите с преобладаващо едновременно присъствие на Th2 и Th17 лимфоцити по-трудно се поддават на лечение, имат по-тежка дихателна обструкция и хиперреактивност на пътищата. Други изследователи посочват, че повишеното ниво на IL-17 се асоциира с тежестта на хиперреактивността, неутрофилна инфилтрация, обостряне на астмата, със слаб отговор към терапията, особено към стероидната, продукция на фибротични медиатори и ремоделиране на дихателните пътища, изразена еозинофилия. Увеличеният серумен IL-17 маркер е независим рисков фактор за тежка астма. Така, без да се изключва хетерогенността на заболяването, разкриването на нови механизми в патогенезата на болестта би могло да подпомогне терапията именно на пациентите с най-тежки симптоми. От друга страна, повлияването на Th17 клетките и техните цитокини трябва да бъде обмисляно с голямо внимание поради есенциалните им физиологични функции, които те изпълняват в организма.

В литературата има данни за повишени нива на IL-17 и при пациентите с муковисцидоза както при болни в краен стадий, така и при новодиагностицирани. Вероятно секрецията на IL-17 е свързана с патогенно дразнене, особено от Pseudomonas aeruginosa. При здрави индивиди повишените нива на цитокина по време на инфекцията могат също да се наблюдават, но след очистването й, възпалението преминава. При пациентите с муковисцидоза обаче острото възпаление преминава в хронично с основно участие на Th17 субпопулацията и поддържане на неутрофилна инфилтрация, която допълнително уврежда тъканите чрез отделяните свободни радикали и ензими. При хроничната обструктивна белодробна болест някои автори съобщават за повишена експресия на IL-17 в бронхиалната субмукоза, докато други не установяват такава.

Говорейки за имунологичните механизми при белодробните заболявания, в последните години интензивно изучаван и описван като имуномодулатор с потенциална роля в редица хронични заболявания е хормонът витамин Д. Биологичните функции на витамин Д надхвърлят известните му роли в калциево-фосфатната хомеостаза и костния метаболизъм. Рецептори за витамин Д са намерени и върху много имунни клетки (активирани Т и В лимфоцити, моноцити, антиген-представящи клетки и други), чрез които витамин Д осъществява разнообразни цитокин-модулиращи ефекти. Витамин Д още намалява диференциацията и експанзията на Th17 лимфоцитите, които потенцират по-тежко протичаща и рефрактерна на стероидно лечение астма при деца. От друга страна, данните за потискането на Th2 oтговорите от витамин Д са противоречиви, но повечето проучвания показват, че терапията с витамина намалява нивата на IL-4 в бронхоалвеоларната течност и Th2 възпалителните отговори, блокиране миграцията на еозинофили и намаляване нивата на IL-5 при миши модели. При деца няколко големи проучвания доказват асоциация между наличие на астма и дефицит (54%) или недостатъчност на витамин Д (86%). Нещо повече тази недостатъчност се асоциира с намалена белодробна функция при деца и възрастни, с по-тежко протичаща астма, с необходимост от антиинфламаторни лекарства. При южноамерикански деца на възраст между 6 и 14 години е установена обратнопропорционална корелация между нивата на витамин Д, от една страна, и тоталните IgE с еозинофилния брой, от друга. На база тези данни са правени и много проучвания със суплементация на витамина при деца и възрастни с атопия, алергичен ринит и астма с противоречиви резултати. Необходими са допълнителни проучвания за ролята на витамин Д при астма както в патофизиологичните механизми, така и като потенциална възможност за терапевтично повлияване на пациентите. 

Целта на всеки педиатър, обслужващ хронично болни пациенти, е да се спре прогресията на заболяването, да се предотвратят обострянията чрез контрол на заболяването и значително подобряване на качеството на живот. Всяко допълнително познание, свързано с патогенезата на заболяването и ролята на определени биомаркери за следене на хода и ефекта от лечението, са стъпка към достигането на тази заветна цел.

Снимка в заглавието: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.07.010

Материалът е публикуван за първи път в списание МедИнфо през 2015 г. в авторски колектив д-р Снежина Лазова, д-р Цветелина Великова, д-р Гергана Петрова, проф. д-р Пенка Переновска.

Референции:

1. Великова Ц, Проучване на имунологични параметри, характеризиращи чревното възпаление, с оглед внедряване на нови показатели за диагноза и следене на клиничния ход при хроничните възпалителни чревни заболявания. Дисертация, in Катедра по клинична лаборатория и клинична имунология. 2014, Медицински Университет: София.
2. Великова Ц, Алтънкова И. 2014 г. Роля на Тh17-лимфоцитната субпопулация при възпалителните чревни заболявания. Годишник на БАКИ: 24-28.
3. Переновскa П. 2011. Мястото на антилевкотриените в лечението на бронхиалната обструкция, предизвикана от физическо усилие, при деца. Наука пулмология 6(1): 42-46
4. Петрова Г. 2008. Муковисцидоза – старо заболяване, изискващо модерен мултидисциплинарен подход, част II. Наука пулмология 3(3): 106-108.
5. Agache I, Ciobanu C, Agache C, Anghel M. Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma. Respiratory medicine 104(8): 1131-1137.
6. Aujla SJ,Alcorn JF. 2008. T(H)17 cells in asthma and inflammation. Biochimica et biophysica acta 1810(11): 1066-1079.
7. Aujla SJ, Dubin PJ, Kolls JK. 2007. Interleukin-17 in pulmonary host defense. Experimental lung research 33(10): 507-518.
8. Brehm JM, Celedon JC, Soto-Quiros ME, Avila L, Hunninghake GM, Forno E, Laskey D, Sylvia JS, Hollis BW, Weiss ST, Litonjua AA. 2009. Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood asthma in Costa Rica. American journal of respiratory and critical care medicine 179(9): 765-771.
9. Brehm JM, Schuemann B, Fuhlbrigge AL, Hollis BW, Strunk RC, Zeiger RS, Weiss ST, Litonjua AA. Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations in the Childhood Asthma Management Program study. The Journal of allergy and clinical immunology 126(1): 52-58 e55.
10. Hamzaoui A, Berraies A, Hamdi B, Kaabachi W, Ammar J, Hamzaoui K. Vitamin D reduces the differentiation and expansion of Th17 cells in young asthmatic children. Immunobiology 219(11): 873-879.
11. Irvin C, Zafar I, Good J, Rollins D, Christianson C, Gorska MM, Martin RJ, Alam R. Increased frequency of dual-positive TH2/TH17 cells in bronchoalveolar lavage fluid characterizes a population of patients with severe asthma. The Journal of allergy and clinical immunology 134(5): 1175-1186 e1177.
12.Kerzel S, Dehne J, Rogosch T, Schaub B, Maier RF, M. Z. 2012. Th17 cell frequency in peripheral blood from children with allergic asthma correlates with the level of asthma control. Jornal de pediatria 161(6): 1172-1174.
13. Lange NE, Litonjua A, Hawrylowicz CM, Weiss S. 2009. Vitamin D, the immune system and asthma. Expert review of clinical immunology 5(6): 693-702.
14. McKinley L, Alcorn JF, Peterson A, Dupont RB, Kapadia S, Logar A, Henry A, Irvin CG, Piganelli JD, Ray A, Kolls JK. 2008. TH17 cells mediate steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice. J Immunol 181(6): 4089-4097.
15. Nembrini C, Marsland BJ, Kopf M. 2009. IL-17-producing T cells in lung immunity and inflammation. The Journal of allergy and clinical immunology 123(5): 986-994; quiz 995-986.
16. Newcomb DC,Peebles RS, Jr. Th17-mediated inflammation in asthma. Current opinion in immunology 25(6): 755-760.
17. Sutherland ER, Goleva E, Jackson LP, Stevens AD, Leung DY. Vitamin D levels, lung function, and steroid response in adult asthma. American journal of respiratory and critical care medicine 181(7): 699-704.
18. Tan HL, Regamey N, Brown S, Bush A, Lloyd CM, Davies JC. The Th17 pathway in cystic fibrosis lung disease. American journal of respiratory and critical care medicine 184(2): 252-258.
19. Yssel H,Groux H. 2000. Characterization of T cell subpopulations involved in the pathogenesis of asthma and allergic diseases. International archives of allergy and immunology 121(1): 10-18.