Прогресивната системна склероза (ПСС) е най-често срещаната форма на склеродермия. Тя представлява хронично системно автоимунно забoляване. Характерни белези на заболяването са микроангиопатия, развитие на трайни атрофични промени вследствие фиброзиране на кожата и вътрешните органи,  имунна дисрегулация с образуване на специфични автоантитела, непредвидим ход, висока смъртност и относителна резистентност към терапия.

Класификацията на ПСС включва три подформи:

• Лимитирана (ограничена) кожна форма – засяга кожата на крайниците до нивото на лактите и колената, могат да бъдат засегнати и лицето и шията, обикновено с наличие на лека към умерена органна фиброза;
• Дифузна – дифузно кожно засягане, включващо бедра, рамена и торс, както и по-тежко засягане на вътрешните органи;
• Комбинация от припокриващи се с ПСС автоимунни заболявания като системен лупус, автоимунен миозит, ревматоиден артрит, васкулити.

ПСС е типично системно автоимунно заболяване с ненапълно изяснени причини и механизми за възникване. Смята се, че роля играе генетичната предиспозиция, полoва принадлежност, физични въздействия (травми, вибрации, ниски температури); химични вещества (ароматни въглеводороди, поливинилхлорид, силициев двуокис); медикаменти (блеомицин, силикони); остри и хронични инфекции, ендокринни нарушения, физическа и психическа умора, стрес.

Три основни патогенетични процеса се обсъждат при ПСС – увреждане на малките съдове и развитие на васкулопатия, автоимунен отговор и генерализирана фиброза.

В процеса на съдово увреждане, наред с ендотелните клетки участват и растежни фактори като VEGF, PDGF, TNFα, IL-6, IL-1. Смята се, че някои от автоантителата, наблюдавани при ПСС, могат да имат и патогенетична роля, например антиендотелноклетъчни антитела (насочени срещу фибробластите и/или колагенезата), докато други, например насочени срещу нуклеарни антигени (Scl-70, CENP, RNA polymerase, Th/To) са по-скоро епифеноимен, важен за диагностичния процес.

Красимирова и сътр. в свое проучване, публикувано в World Journal of Experimental Medicine през 2017 г., установяват намален капацитет за активиране чрез PHA на периферни Т лимфоцити при пациенти с ПСС, както и увеличен процент на CD4+CD25-FoxP3+ Т регулаторни клетки при пациенти с дифузна форма на заболяването. По отношение на секрецията на цитокини в периферна кръв IL-17 е установен в повишени нива при пациенти с лимитирана форма, за разлика от тези с дифузна. Авторите смятат, че всички тези изменения в Th17/Тreg клетките може би играе роля и в патогенезата на ПСС.

Според EUSTAR (EULAR Scleroderma trials and research) поставянето на диагноза ПСС в ранния стадий е от ключово значение, като насочваща е констелацията: Raynaud’s феномен, „puffy fingers” и наличието на ANA. Поради това успоредно с определянето на ANA, капиляроскопията e важна диагностична процедура при оценката на болни със синдром на Raynaud.

Нещо повече, използването на комбинация между инструментални изследвания и откриването на специфични автоантитела би могло да има и предиктивна стойност за откриване на болни с висок риск от усложнения, като дигитални улцерации и органни поражения, което би позволило ранно започване на подходящо лечение.

Още през 2016 г. Красимирова и кол. предлагат разширен имунологичен панел, включващ множество антитела, с цел оптимизиране диагностиката на ПСС.

По литературни данни около 85-90% всички пациенти с ПСС са позитивни по отношение на наличие на ANA серума, а от тях около 60-70% са положителни поне за едно от трите т. нар. склеродерма-специфични автоантитела: анти-центромерни (анти-CENP), анти-топоизомеразни (анти-Scl-70) и анти-RNA polymerase III. Други характерни антитела са: анти-PM-Scl (срещат се по-рядко, обикновено при пациенти с припокриващи синдроми), анти-U3RNP (anti-fibrillarin) и анти-Th/To, които са високоспецифични за ПСС и имат типичен нуклеоларен образ при изследване чрез индиректна имунофлуоресценция.

Антителата при ПСС са важен имунологичен маркер при поставяне на диагнозата заедно с клиничните прояви, капиляроскопската картина, резултата от кожната бипсия.

Нещо повече, проучванията показват, че анти-RNAP III се асоциират с кожен васкулит, артрит, интерстициално белодробно заболяване, понижение на DLCO, бъбречно засягане, докато анти-CENP се асоциират с кожно засягане, вкл. васкулит с дигитални улцерациии, интерстициално белодробно заболяване, понижен белодробен дифузионен капацитет. Антитела срещу Ro-52 и наличие на някое от специфичните за ПСС автоантитела е предиктивен белег за бъдещо белодробно засягане или наличието на вече развило се такова. Има взаимовръзки и между капиляроскопските находки и наличието на определени антитела. Установено е например, че анти-CENP и анти-Th/To антителата са предиктор за развитие на гигантски капиляри, а заедно с анти-RNAP III – и за загуба на капиляри. По литературни данни, при пациенти с наличие на няколко вида автоантитела, се очаква по-бърза прогресия на микроциркулаторната увреда.

Интересното е, че дори при пациента да има капиляроскопска картина на първичен синдром на Raynaud, ако няма наличие на специфични за ПСС антитела в серума, вероятността тези пациенти да развият системно заболяване на съединителната тъкан е под 15%. Абнормните находки при капиляроскопията, макар и без загуба на капиляри и неоангиогенеза, в комбинация с антитела, които се асоциират с тежко съдово засягане, показват голяма вероятност за развитие на дигитални улцерации. Дигитални улцерации се срещат по-често при болни с анти-CENP-B и анти-PM-Scl75 антитела.

Множество проучвания, включително на Йонева и сътр., доказват, че автоантителата, типични за склеродермия, се позитивират дълго преди развитието на клиничните симптоми. При имунологичното проследяване е установено, че при малък процент от пациентите антителата се негативират в хода на болестта, което е свързано с по-благоприятно протичане и изход от болестта. По тази причина, анализирането на съвкупността от клиничните данни, инструменталните изследвания и имунологичната находка при болни със съмнение за ПСС би позволило ранното диагностициране на тези пациенти. Същият подход при такива със сигурна диагноза би допринесъл за класифициране на различните болни и създаване на алгоритъм на поведение за изследване и проследяване на тези болни.

 

Референции:

Красимирова, E., Д. Калинова, Ц. Великова, К. Тумангелова-Юзеир, Е. Иванова-Тодорова, В. Решкова, А. Копчев, Р. Рашков и Д. Кюркчиев. Разширен имунологичен панел в диагностиката на прогресивна системна склероза. Ревматология, 24, 2016; № 2, 35-51.

Цв. Йонева, Е. Красимирова, Д. Калинова, Е. Иванова-Тодорова, Цв. Великова, Я. Здравкова, И. Шейтанов, Д. Кюркчиев и Р. Рашков. Инструментални методи и диагностични автоантитела при пациенти с прогресивна системна склероза за оптимизиране на ранната диагностика. Медицински преглед 2017, бр. 53(2): 44-52.

Krasimirova E, Kyurkchiev D. T Helper Cells in the Immunopathogenesis of Systemic Sclerosis – Current Trends. Acta Medica Bulgarica 2017; 44(1):57-63. DOI: 10.1515/amb-2017-0010

Krasimirova E, Velikova Ts, Ivanova-Todorva E, et al. Treg/Th17 cell balance and phytohaemagglutinin activation of T lymphocytes in peripheral blood of systemic sclerosis patients. World journal of experimental medicine 2017. DOI: 10.5493/wjem.v7.i3.84