Идентифицирана е генетична мутация, която е причинила фатално протичане на инфекция с вируса на хепатит А у 11-годишно момиче.

Проучването с водещ изследовател S. Belkaya, публикувано на 18 юни в Journal of Experimental Medicine, разкрива, че мутации в гена за IL-18 – свързващия протеин (IL-18 binding protein, IL18BP) могат да доведат до нетипичен имунен отговор и фатален изход от по принцип благоприятно протичащата инфекция с вируса на хепатит А (HAV).

Заразявайки черния дроб, HAV обикновено причинява относително леко заболяване, което преминава за няколко седмици или месеци.

При 1 на 200 пациенти с HAV инфекция, обаче, се наблюдава много по-тежко протичане, известно като фулминантен вирусен хепатит (FVH). Той се характеризира с бърза загуба на чернодробна тъкан и чернодробна недостатъчност, с увреждане на мозъка (хепатална енцефалопатия) и други усложнeния.

Състоянието обикновено завършва фатално, освен ако пациентът не получи чернодробна трансплантация.

Други вируси също могат да причинят FVH, но причината някои пациенти да страдат от такъв тежък отговор към инфекция е неясна. Обикновено се среща при деца и млади хора, които иначе са здрави и нямат анамнеза за чернодробно заболяване или имунодефицити.

Чрез секвениране на ДНК на починалото момиче било установено, че тя е носител на идентични мутации в двете копия на IL18BP гена, който кодира протеин, наречен интерлевкин-18 свързващ протеин (IL-18BP).

Смята се, че IL-18BP свързва и неутрализира действието на цитокина IL-18, който се произвежда в отговор на инфекция. Самият цитокин активира определени видове имунни клетки и стимулира възпалението. Авторите на статията смятат, че  идентифицираната мутация в IL18BP гена е причина за синтез на белтъци, които не могат да свързват добре IL-18. По този начин няма кой да спира действието му в хода на инфекцията, а това води до неконтролируем имунен отговор.

За да разберат как тази мутация съдейства за фатален изход от инфекцията с HAV, учените инкубират човешки чернодробни клетки с NK клетки. Последните са специализиран вид имунни клетки, насочени срещу вирусно-инфектирани клетки.

В отсъствието на свързващия белтък IL18BP, IL-18 повишава цитотоксичността на NK клетките срещу чернодробните клетки, независимо дали са заразени с HAV или не. Добавянето на белтъка IL-18BP блокира индуцираната от IL-18 цитотоксичност.

Това е причината авторите да предполагат, че нормалните количества и функции на IL18BP предотвратяват прекомерна реакция на имунната система към HAV. Освен това се смята, че това може да е водещата причина пациентите, носещи мутации в този ген, да са предразположени към FVH.

Следващите изследвания в областта ще бъдат насочени към приложението на инжекции с човешки IL18BP при пациенти с атипично и тежко протичане на HAV-инфекция на черния дроб.

Към момента инжекции с човешки IL-18BP са одобрени за клинично приложение при други показания, несвързани с увреждане на черния дроб.

 

Референции:

http://jem.rupress.org/content/early/2019/06/17/jem.20190669

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23830658

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/11/3462