Хайде да поговорим за автоимунитета и ваксините с факти и цитати, а не с мнения. Потърсих публикувани научни данни за връзката между ваксини и автоимунни болести, за адювантите във ваксините, за безопасността на ваксините при пациенти с автоимунни заболявания, какви са най-новите препоръки за ваксиниране при тази група от хора, за анти-COVID-19 ваксините, и има ли светлина в тунела. Това са въпроси номер 1, които ми задават като имунолог.

Въпреки успеха на ваксините през последните два века за намаляване на общата и особено детска смъртност и инвалидизация, се изтъкват три основни възражения срещу тях:

1. „Ваксините причиняват антигенно претоварване на организма.“

2. „Естественият имунитет е по-безопасен и по-добър от индуцирания от ваксина имунитет.“

3. „Ваксините водят до автоимунитет (и други заболявания).“

Теоретично ваксините могат да предизвикат автоимунитет посредством активиране на различни механизми, които освен за създаване на имунитет срещу даден инфекциозен причинител, могат да участват и в автореактивността, а именно – производство на цитокини, анти-идиотипна мрежа от антитела, модификация на повърхностни антигени и създаване на нови антигени, молекулярна мимикрия, “bystander” активиране, разпространение на епитопи и поликлонално активиране на В клетки.

Има сериозни доказателства, обаче, че нито един от тези механизми не може ефективно и самостоятелно да причини автоимунни заболявания. Ваксините не са причината за възникване на автоимунни заболявания.

За разлика от това, съществуват неоспорими доказателства, че инфекциозните агенти могат да стимулират автоимунни механизми и да се превърнат в повод за развитие на автоимунни заболявания.

„Ваксините претоварват с антигени имунната ни система“

Няма научни данни в подкрепа на това твърдение: ваксините, прилагани на възраст до 5 години, съдържат по-малко от 150 полизахариди и протеини, което е капка в океана от антигени, които детето яде и вдишва всеки ден.

„Предпочитам естественият имунитет“

И инфекцията така предпочита. Всички данни показват, че имунитетът, придобит от ваксини, е в голяма степен достатъчен за предотвратяване на инфекции и заболявания и че цената, която се плаща за придобиване на имунитет чрез инфекция, е непоносимо висока.

Като пример, след морбили наистина се създава имунитет, но също така морбили убива 1 на всеки 3000 инфектирани, като делът на деца с трайно увреждане на здравето е още по-голям. Друг пример в полза на ваксините са усложненията след преболедуване от морбили и рубеола като тромбоцитопения, или синдром на Guillain-Barre след грип.

„Ваксините ще ме разболеят от автоимунни заболявания“

Сега ще се спрем обширно на това твърдение, както и на питането на хората с вече съществуващи автоимунни заболявания – „ако се ваксинирам, ще ми се обостри ли заболяването?“

Има ли връзка между автоимунит и ваксини?

Спектърът на автоимунните заболявания е огромен. От класическите автоимунни системни (лупус, ревматоиден артрит), орган-специфични (тиреоидит на Хашимото), до имуномедиирани заболявания (целиакия).

Информация относно връзката между ваксините и автоимунитета обикновено е въз основа на клинични случаи или неконтролирани обсервационни проучвания. В повечето случаи на установени автоантитела след ваксиниране, се вижда, че те са преходни и нямат никакви клинични последици. Краткият и самоограничаващ се автоимунен отговор предполага първо – добра прогноза и преходен характер на имунологичните механизми;

И второ, че автореактивност не означава задължително развитие на автоимунно заболяване.

И това е така, защото автореактивност в организма ни има, но поради строгите контролни мерки, тя не се развива в автоимунитет. Необходимо е да бъдат пречупени, спрени, блокирани и изменени множество имунни регулации, за да се развие автоимунна болест.

Когато говорим за описани случаи на развитие на автоимунно заболяване след ваксинация, за някои от тях има биологична правдоподобност и смисъл, освен наблюдавана асоциация, например:

• ваксина срещу свински грип и полиомиелит (орална ваксина) –> синдром на Guillain-Barre;
• ваксина срещу рубеола –> хроничен артрит, невропатии и тромбоцитопенична пурпура;
• ваксина срещу морбили –> тромбоцитопенична пурпура.

За други ваксини, биологичната правдоподобността е само теоретична или напълно отсъства (напр. връзка между ваксина срещу морбили и диабет тип I; ваксина срещу Haemophilus infiuenzae B (HibB) и синдром на Guillain-Barre).

Когато се говори за биологична правдоподобност, или доказана причинно-следствена връзка, такава се описва в малък брой доклади на случаи, серии от случаи или неконтролирани проучвания, и още по-малко от контролирани проучвания или контролирани клинични изпитвания. Проучване от 2011 г., разглеждащо 12 000 доклада за такива случаи, показа, че няма каузална връзка между ваксините и развитието на диабет тип I, Guillan-Barre и множествена склероза с известните ваксини.  

Молекулярната мимикрия може да обясни синдрома на Guillain Barre, развит в резултат на ваксина срещу свински грип, а ваксината срещу Neisseria meningitidis серогрупа B има капсулен полизахарид, идентичен с повърхностен компонент на молекулата за адхезия на нервните клетки. Теоретична имунологична обосновка за връзка между множествена склероза и БЦЖ ваксина и ваксини срещу хепатит В вирус, грип, полиомиелит – няма. Напротив, установено е, че ваксината срещу дифтерия и тетанус намалява риска от развитие на множествена склероза.

А диабет тип I е свързан с преболедуване от ентеровируси, цитомегаловирус, ротавирус и рубеола, но НЕ и с ваксини срещу тях.  

Наистина, относителният риск от развитие на синдром на Guillain-Barre след ваксината срещу свински грип през 1976-1977 г. е бил покачен, особено 5 седмици след ваксинацията. След анализиране на всички данни, обаче, се оказва, че честотата на синдрома на Guillain-Barre след естествено преболедуване от грипна инфекция е 100 пъти по-голяма от честотата след ваксинация (която е един допълнителен случай на 1 милион ваксинирани хора), без да се отчитат други тежки усложнения и смъртността от грип.

Идиопатичната тромбоцитопения е потвърден неблагоприятен ефект, възникнал след ваксинация срещу морбили-паротит-рубеола ваксина. Честотата му обаче е едно на 30 000 ваксинирани деца, докато рискът от тромбоцитопения след преболедуване от рубеола е едно на 3 000 и едно на 6000 след морбили, без да взимаме предвид честотата на инвалидизиране и смърт след преболедуване.

Някои проучвания предполагат връзка между ваксинация срещу морбили и рубеола и асептичен менингит. Това било свързано с вируса на паротит на щама Урабе, който е заменен от по-безопасния щам на Джерил Лин.

Коклюшната ваксина, която съдържа цели бактериални клетки, е стимулира силно вродения имунитет чрез TLR (тол-лайк рецептори). Нежеланите реакции изчезват, когато тя е заменена с безклетъчна пречистена ваксина.

Адюванти, тимерозал и автоимунитет

По-голямата част от ваксините, които се прилагат парентерално, са формулирани с адюванти – историческия адювант на Freund, алуминиеви соли, адюванти на основата на сапонин и емулсии тип масло във вода (MF59, известен също като сквален, и AS03).

Механизмите, които адювантите използват, включват:

• създаване на депо ефект за по-дълго задържане на антигена и ефективна среща с имунната система;
• задействане на няколко рамена от вродения имунитет чрез активиране на макрофаги, дендритни клетки и TLR;
• адювантите увеличават средните титри на антителата
• позволяват да се използват по-малки дози ваксинални антигени
• увеличaват се нивата на сероконверсия при някои уязвими хора с отслабени възможности за адекватен имунен отговор (пациенти в напреднала възраст, имунокомпрометирани пациенти, кърмачета)
• имунният отговор се формира с участие на хелпърни и цитотоксични лимфоцити, които след това остават паметови дългоживеещи клетки.

Тимерозал се добавя към ваксините като консервант за предотвратяване на замърсяване и размножаване на попаднали микроорганизми. Дозите определят и възможните НЛР, като  много лицензирани ваксини не съдържат тимерозал, такива като еднократна МПР, орална и инактивирана срещу полиомиелит, жълта треска и БЦЖ.  Други ваксини могат да съдържат само следи от тимерозал (<0,5 µg на доза), поради това, че е използван в производствения процес, но не се добавя към окончателния продукт. Някои ваксини (срещу дифтерия, тетанус и коклюш, токсоиди на дифтерия и тетанус, тетаничен анатоксин, HBV, HibB и грип) съдържат тимерозал в концентрации от 10 до 50 µg на доза.

Тимерозалът представлява безвредния етилов живак, което се различава от коварния и потенциално смъртоносен метил живак (който може да бъде приет с храната), тъй като е с по-кратък полуживот (6 дни срещу 50 дни). Тимерозалът се екскретра през червата и е категорично демонстрирано, че във ваксините не носи риск за имунизираните бебета.

Безопасни ли са ваксините при пациенти с автоимунни заболявания?

Заключението за липса на връзка между имунизацията и началото на автоимунното заболяване при по-голямата част от пациентите може да бъде допълнително подкрепено чрез анализ на ефекта на ваксините върху пациенти с вече установена автоимунна патология.

Ако ваксините са причина за възникване на автоимунитет, то би трябвало да се очаква, че пациентите с автоимунни заболявания ще направят рецидив на болестта или ще се влошат след поставяне на ваксина.

Подробен анализ на литературата от 1947 до 2009 г., включително, и при над 5000 пациенти, се вижда, че нито една ваксина не е причинила влошаване на заболяване при деца с хроничен артрит след ваксинация с МПР, нито при пациенти с множествена склероза, ваксинирани срещу хепатит В, или при пациенти с ревматоиден артрит, васкулити и диабет тип 1 след ваксинация с която и да е ваксина.

При пациенти с лупус еритематозус, не е наблюдавано влошаване на заболяването, освен в редки случаи след ваксина срещу хепатит В и кърлежов енцефалит. По отношение на ваксината срещу HBV, влошаването може да се обясни с капацитета на този вирус да причиняват имунни реакции от тип III по Гел и Кумс.

Имуногенността на ваксините, прилагани при пациенти с автоимунни заболявания, обикновено е сравнима с тази, наблюдавана при общото население. При някои пациенти с автоимунни заболявания като ревматоиден артрит, диабет тип I, системен лупус еритематозус и множествена склероза, лекувани с определени (но не всички) имуносупресивни лекарства имуногенността на някои (но не всички) ваксини е по-ниска от тази при здравите лица.

Това е от практическо значение, защото може да се приложат някои идеи за справяне с този проблем – напр. при противогрипната ваксина може да се увеличи дозата или да се спре лекарството преди ваксинирането. Веднъж развит постваксинален имунен отговор при пациенти с ревматични заболявания на имуносупресивна терапия, той е съпоставим с този на здравите контроли и обхваща целия грипен сезон, а и след него. Тази констатация е от значение при епидемии от грип или в условията на сегашната пандемия.

Данните по отношение на ефикасността на ваксините при пациенти с автоимунни заболявания са малко, тъй като систематичните обзори обхващат проучвания, които са трудно сравними по дизайн.

Ами децата с автоимунни заболявания?

Важно е да отбележим, че децата с автоимунни заболявания са с по – висок риск от инфектиране, тежко протичане на инфекциозните заболявания и хоспитализации поради тях в сравнение с деца без такива заболявания на същата възраст. Това се дължи на дисрегулация на имунните механизми, имуносупресивни лечения и други. При използването на биологични препарати за лечение на редица автоимунни заболявания, рискът от инфекциозни заболявания нараства.

Поради факта, че децата с автоимунни заболявания имат по-нисък процент на ваксинация от другите деца, вече се натрупаха солидни данни за безопасност, имуногенност и ефикасност на ваксините и при тях. В сравнение с по-тежкото протичане на инфекции, както и вероятността за влошаване и усложнения, това накланя везната в полза на прилагането на ваксини при тях.

Kакви са препоръките за ваксинация при пациенти с автоимунни заболявания?

По правило пациентите с автоимунни заболявания се ваксинират по-рядко от другите хора. Различни са факторите, най-често ниският процент на ваксинация е свързан с притеснения на пациенти и специалисти относно ефикасността, имуногенността и безопасността от прилагане на ваксини при тези пациенти.

От друга страна, трябва да се вземе предвид, че пациентите  ревматични и имуномедиирани заболявания са с повишен риск от инфекциозни заболявания, техните усложнения и повишена смъртност, поради дисрегулацията на имунните отговори и често тежката имуносупресивна терапия, включително биологична такава.

Европейската лига срещу ревматизма (EULAR) излезе със следните препоръки през 2019 г. на база солиден опит и данни от проучвания при пациенти с автоимунни заболявания (АИЗ) и различите видове ваксини:

1. Ваксинационният статус и индикациите за по-нататъшна ваксинация при пациенти с АИЗ трябва да се оценяват ежегодно от лекуващите лекари.
2. Индивидуалната програма за ваксинация трябва да бъде обяснена на пациента от лекуващите лекари, като тя се основава на споделено вземане на решения, и се прилага съвместно от лекари, ангажирани с проследяване на тези пациенти.
3. Ваксинацията при пациенти с АИЗ трябва да се прилага по време на ремисия на заболяването.
4. Ваксините трябва да се прилагат преди планираната имуносупресия, по-специално при терапия с намаляване на В-клетките.
5. Неживи ваксини могат да се прилагат на пациенти с АИЗ, които се лекуват с кортикостероиди и болесто-променящи лекарства.
6. Пациентите с АИЗ, с изключение на няколко подгрупи, могат да получават живи ваксини.
7. Противогрипните ваксини обикновено са безопасни и ефективни при пациенти с АИЗ, като потенциалното противопоказание е анафилаксия.
8. Пациентите с автоимунни и възпалителни заболявания трябва да получават пневмококови ваксини.
9. Пациентите с АИЗ трябва да получават ваксинация с тетаничен токсоид в съответствие с препоръките за общата популация. Пасивната имунизация трябва да се обмисли при пациенти, лекувани с терапия за намаляване на В клетките.
10. Ваксините срещу хепатит А и хепатит В трябва да се прилагат на пациенти с АИЗ, които са в риск – при специфични ситуации е показана бустер доза или пасивна имунизация.
11. Ваксинация срещу херпес зостер може да се обмисли при високорискови пациенти с АИЗ.
12. Ваксинацията срещу жълта треска обикновено трябва да се избягва при пациенти с АИЗ.
13. Пациентите с АИЗ, по-специално пациентите със системен лупус, трябва да получават ваксини срещу HPV в съответствие с препоръките за общата популация.
14. Имунокомпетентните членове на домакинството на пациенти с АИЗ трябва да бъдат насърчавани да получават ваксини съгласно националните насоки, с изключение на оралната полиомиелитна, с цел да предпазят своите близки с АИЗ.
15. Трябва да се избягват атенюирани живи ваксини през първите 6 месеца от живота на новородените бебета на майки, лекувани с биологични препарати през втората половина на бременността.

В заключение, доказателствата относно безопасността, имуногенността и ефикасността на ваксинацията сред пациентите с АИЗ се увеличиха значително през последните години, което позволява да се адаптират и подобрят препоръките и да се ориентират лекарите по-добре при използването на ваксини за своите пациенти с АИЗ.

Могат ли иРНК ваксините срещу COVID-19 да причинят автоимунни заболявания?

Масовата ваксинация предлага най-добрата стратегия за излизане от пандемията COVID-19. Към момента, одобрените ваксини на база иРНК (мРНК) са показали над 90% ефективност за предотвратяване на инфекция с COVID-19 при участници без предварителна инфекция с вируса. Тъй като е мРНК инструктът се създава бързо и лесно, масовото производство е по-евтино, по-бързо и по-достъпно, отколкото другите ваксинални форми.

Важно уточнение – тези ваксини са едни от първите регистрирани именно поради скъсеното време за създаването им. Изпитването им не може да се съкрати, а просто е започнало по-рано от това на другите ваксини.

иРНК ваксините донасят информация как и какво да се произведе от нашия организъм, а именно инертен шипчест (S, спайк) антигенни протеини. Тези протеини са основни за навлизането на SARS-CoV-2 в клетките-гостоприемници, а срещу тях се създават вирус-неутрализиращи антитела (първоначално от клас ИгМ, а след това и от други класове като ИгГ, ИгА).

Тежките / фатални случаи на COVID-19 са свързани с имунна хиперактивация и прекомерно освобождаване на цитокини, което води до полиорганна недостатъчност. Изглежда, че се включват широк спектър от механизми (с окончателен общ път на цитокинова буря и остър респираторен дистрес синдром). Предполага се обаче, че молекулярната мимикрия може да допринесе за този проблем, като антителата срещу SARS-CoV-2 спайк протеина могат да реагират кръстосано със структурно подобни протеинови последователности на гостоприемника (например с участъци на молекулата на интерлевкин 7 или алвеоларни повърхностноактивни протеини).

Трябва да се има предвид обаче, че информационният конструкт (иРНК във ваксината) е модифициран така, че да не наподобява последователности, характерни за човешкия организъм.

Нека не забравяме, че SARS-CoV-2 има доказано висок потенциал да провокира автоимунни заболявания.

Очаквайте скоро статия за потенциални ползи и рискове при ваксините срещу COVID-19 при пациентите с автоимунни заболявания.

Заключителни бележки

В заключение, има сериозни доказателства за ролята на инфекциозните причинители за развитието на автоимунитет и автоимунно заболяване. Автоимунно заболяване може да възникне и при липса на ваксини, както и е малко вероятно ваксините сами да предизвикат възникване на  автоимунни заболявания.

Единствено може да бъде поставен въпросът дали ваксините увеличават риска при някои генетично предразположени индивиди. Това допълнително подчертава значението на „мозайката на автоимунитета“. Без съмнение, някои хора развиват автоимунни заболявания след ваксини, но те са много редки. За преобладаващо мнозинство от хората (изчислено като 99,99% от хората) ваксините не носят риск от автоимунно заболяване. В същото време обаче, инфекциите остават водеща причина или повод за изникване или обостряне на автоимунно заболяване.

Ваксинацията намалява заболеваемостта и смъртността на индивидите, особено на децата. Въпреки това дилемата кой и кога да се ваксинира остава нерешена и са необходими допълнителни изследвания, за да се установи и открие връзка между поставянето на ваксини и автоимунитета.

Наближава този момент в бъдещето, когато ще се правят изследвания при пациенти с автоимунни заболявания след ваксинация, за да се изясни генетичния фон и патофизиологията на свързания с ваксината възможен автоимунен отговор. Възможно е на база такива изследвания да се създаде и скрининг с цел  предотвратяване на нежелани реакции след ваксинация.

Референции:

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4347/rr-6

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7289100/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5607155/?fbclid=IwAR3ok5D7cvLkdt-jcXtm1PBWVJxO5fjhBtSGIQZY8sL4lRpaW5QfB4hpkhk

https://ard.bmj.com/content/79/1/39?fbclid=IwAR13Bs5yX8kp5gCMaSJ7WvGzbjpSX4feHgZRk_RrH6SL2JY9uTD5R-Mop8E#ref-37

What Rheumatologists Need to Know About Vaccines in Rheumatic Diseases

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7249519/?fbclid=IwAR3SfaQqrSGCLigFr5P29HTW2QX6zoW4vk0u2zw0Owkwq52qrbzvWkrkBLA

https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/039463201302600201?fbclid=IwAR2Bn_5RdtJ2ZfE2kW-rXB_hOPT85m3fcvBFGsGrsPU6DvbDay30EYISf5M