Нов генен класификатор може да предскаже хода на хроничните възпалителни чревни заболявания (inflammatory bowel disease, IBD) още при поставянето на диагнозата. Това откритие подготвя и почвата за персонализирана терапия на тези болни.Прочети още »
Категория: Гастроинтестинална имунология
РНК секвениране установи нови гени и имунологични механизми при целиакията
Изследователите Leonard и сътр. от „Центъра за имунология и биология на лигавиците“ в Бостън, Масачузетс, са открили нови гени и имунологични пътища, свързани с ранните етапи в развитието на целиакията и съпътстващите я заболявания (диабет тип 1, лупус, автоимунни заболявания на щитовидната жлеза и други). Прочети още »
Имунотерапия при деца с алергия към белтъка на кравето мляко (гост-статия)
Алергия към белтъка на кравето мляко може да се развие във всяка възраст, но най-често се среща при малките деца. Около 2-3% от децата я проявяват, като в голям процент от случаите това състояние се „израства“.
Да даваме ли имуностимуланти на деца с целиакия?
Да даваме ли имуностимуланти на деца с целиакия? Този въпрос си задават много родители на деца с автоимунни заболявания. Въпросът е актуален и за всички пациенти, страдащи от автоимунни заболявания.
Как да подобрим нашата имунна система, без да се притесняваме, че ще влошим симптомите на глутеновата ентеропатия?
Имунни отговори към хранителни антигени
За да се справи с огромния брой антигени (потенциални алергени), постъпващи в гастроинтестиналния тракт, чревната лигавица разчита на мукозната имунна система. Прочети още »
Целиакия и инфертилитет
В последните години все повече данни се натрупват в полза на това, че заболяването целиакия е свързанo с женската и мъжката репродукция. Прочети още »
Антитела срещу деамидирани глиадинови пептиди в диагностиката на целиакията
Целиакията е глобален здравен проблем с честота до 1% от общата популация и висок риск за усложнения, който изисква мултидисциплинарен подход в диагностиката.
Наред с утвърдените анти-глиадинови антитела, антителата срещу тъканна трансглутаминаза и други, в последните 10 години се натрупаха данни и за антителата срещу деамидирани глиадинови пептиди (анти-DGP антитела).
Анти-DGP антителата показаха съпоставими и дори по-добри характеристики по отношение на диагностична специфичност и чувствителност за определяне на пациенти с целиакия, при следене на ефекта от безглутеновата диета, при пациенти с целиакия и IgA дефицит едновременно, както и при други заболявания, асоциирани с чувствителност към глутен.
Комбинираното определяне на панел от автоантитела за целиакия, включващи и анти-DGP антитела, подобрява диагностиката и проследяването на тези болни.
Ключови думи: целиакия, глутенова ентеропатия, анти-DGP антитела, анти-глиадинови антитела, анти-tTG антитела, серологична диагностика
Глутеновата ентеропатия, наречена още целиакия или нетропическо спру, е комплексно възпалително заболяване с автоимунна генеза, което засяга тънките черва на генетично предразположени деца и възрастни и се предизвиква от имунологична свръхчувствителост към погълната храна, съдържаща глутен (1).
Заболеваемостта от целиакия варира между 1:100 и 1:300 в различните райони по света, с лек превес на жените (1, 2). Според Celiac Disease Foundation, един на всеки 133 човека може да бъде засегнат от заболяването, но едва 3% от пациентите се диа-гностицират (3).
Въпреки че традиционно целиакията е определена като заболяване в детска възраст, все повече пациенти се диагностицират с нея като възрастни (4). Типичните симптоми на целиакия при възрастните пациенти се срещат по-рядко в сравнение с децата, което води до значително забавяне на поставянето на диагнозата и нарастване на смъртността при тези болни.
Преди 50 години само 3-4% от диагностицираните болни са били на възраст >60 години, докато сега тази група представлява 19-34% (5). Предвид честото срещане на това заболяване, целиакията е считана за най-честата причина за стеаторея при хора над 50-годишна възраст и втората най-честа причина за стеаторея при над 65-годишните (5).
Затова, все по-необходими са надеждни тестове, които да подпомогнат диагностиката на целиакията във всяка възрастова група.
Исторически серологичните изследвания за глутеновата ентеропатия са се развивали и допълвали във времето, включвайки анти-глиадиновите антитела (АГА), антиретикулиновите антитела, антитела срещу ендомизиум (ЕМА), антитела срещу тъканна трансглутаминаза – tTG (анти-tTG), анти-актинови антитела (ААА).
Все повече данни се натрупват и за сравнително “младите” в диагностиката на целиакията антитела срещу деамидирани глиадинови пептиди (анти-DGP антитела).
Анти-DGP антителата са описани от Schwertz и сътр. за първи път през 2004 (6). Попадайки в лумена на тънките черва, глиадинът се смила от луменните и браш-бордер ензимите до аминокиселини и пептиди.
При увеличен пермеабилитет на интестиналната мембрана, глиадинът може да навлеза в ламина проприя на лигавицата, където влиза в контакт с чревната тъканна трансглутаминаза (tissue transglutaminase, tTG).
Тъканната трансглутаминаза е калций зависим ензим, който катализира хидролизата (деамидирането) на аминокиселината глутамин в глутамат на глутаминовите остатъци. Тъй като глиадинът е богат на глутамин, той е специфичен субстрат за tTG (7).
Получените деамидирани глиадинови пептиди вероятно са тригерa за иницииране на имунен отговор към глутен m,r генетично предразположени хора (6).
Според Molberg и сътр., комплексът от глиадин, свързан с tTG, оформя неоантиген, който най-често се представя с клас II молекули от главния комплекс на тъканна съвместимост (HLA-DQ2/8) и се разпознава от глиадин-специифичните Т-лимфоцити в чревната лигавица (8).
Глутен-чувствителните CD4+ T-лимфоцити се активират, развива се клетъчен имунен отговор, асоцииран с транскрипционния фактор Т-bet и продуциране на големи количества IFNgamma (4), водещ до възпаление и увреда на мукозната лигавица (9). Този процес не се извършва при здравите хора (6).
Има данни, че автоантителата, които се образуват основно срещу глиадина, тъканната трансглутаминаза и деамидираните глиадинови пептиди, са увреждащи лигавицата антитела. Нещо повече, деамидирането на глиадиновите молекули увеличава образуването на комплекси между АГА и глиадина на пациентите с целиакия (6).
Според някои автори по-високата активност на ензима tTG в мукозата на пациентите с целиакия е една от причините за високата концентрация на анти-DGP антителата при тези болни (7).
Образуваните анти-DGP антитела, освен локално в лигавицата, се установяват във високи концентрации и в периферната циркулация (7), което стои в основата на разработването на тестове за определяне на анти-DGP антитела в серума на болни с глутеновата ентеропатия (7, 10).
Клиничното приложение на автоантителата при целиакията е доказано в редица проучвания. Антителата, насочени срещу деамидираните глиадинови пептиди, са сравнявани с другите утвърдени серологични изследвания при глутеновата ентеропатия с цел да се определи диагностичната им стойност.
Повечето автори установяват, че антителата срещу късите деамидирани пептиди, хомолози на глиадина, са по-специфични за целиакията, отколкото антителата към цялата молекула глиадин.
Още повече, че АГА не са много специфични за глутеновата ентеропатия и могат да се наблюдават и при други заболявания като улцерозен колит, болест на Крон, IgA нефропатия, HIV инфекция, някои неврологични и чернодробни болести (6, 11).
Различните проучвания установяват още диагностична чувствителност на антителата към различните епитопи на деамидирните пептиди между 86.5 и 94.2%, диагностична специфичност между 90.8 и 94.3%, което повишава от 7 до 11.8 пъти диагностичната точност на анти-DGP антителата спрямо изследването на АГА при пациентите с целиакия (6, 12).
Подобни данни получават и Sugai и сътр. през 2006, които определят и значението на анти-DGP антителата за проследяване на ефекта от безглутенова диета на 6-ия месец и в края на първата година.
Резултатите показват убедително, че анти-DGP антителата намаляват при по-големия брой от болните с целиакия след прилагане на диетата. Екипът установява също така връзка между високите положителни резултати от анти-DGP антителата при пациентите и тежестта на засягане на лигавицата, определена хистологично (12).
Други автори установяват намаление на процента пациенти, положителни за анти-DGP антителата, от 91 до 18% след приложение на безглутенова диета. От рефрактерните на безглутеновата диета пациенти, 67% остават положителни за наличие на анти-DGP антитела и това е начин те да бъдат открити рано (13).
Това определя и значението на анти-DGP антителата при проследяване на ефекта от диетата наред с другите автоантитела (14).
Опитът ни с антителата срещу деамидирани глиадинови пептиди при пациенти с целиакия при деца и възрастни пациенти датира от 2011 година. В периода 2011-2013 изследвахме над 100 пациенти, на възраст от няколко месеца до 70 години, с хистологично доказана целиакия. Публикуваните резултати можете да прочетете тук.
Резултатите показаха диагностична чувствителност на теста за определяне на анти-DGP антителата 95% и специфичност 98%. Позитивната предсказваща стойност от 99% е силно обнадеждаваща, че почти всички болни с целиакия, могат да бъдат диагностицирани серологично.
Негативната предсказваща стойност от 97% показва, че отрицателният резултат не може да изключи диагнозата целиакия само при при 3% от изследваните лица (непубликувани наши данни). Установихме още висока корелация между тестовете за определяне на AГA, анти-tTG и анти-DGP антитела в серум (р<0.05).
Тези резултати са потвърдени и от редица изследователски екипи (11, 14-16). Метаанализът на Lewis и Scott, обхващащ 11 проучвания до 2008 година, доказва, че специфичността на анти-DGP антителата е сравнима със „златния стандарт” в серологичната диагностика – анти-tTG антителата (17, 18).
Установено е, че анти-tTG антителата имат диагностична специфичност и чувствителност по отношение на целиакията само когато са от клас IgA. При пациенти с глутенова ентеропатия, обаче, се среща селективен IgA дефицит 10-15 пъти по-често отколкото общо в популацията (15).
Това създава диагностични затруднения при тези пациенти, тъй като те няма да образуват антитела срещу tTG от клас IgA и съответно могат да бъдат „изпуснати“ като болни с целиакия.
В същото време анти-DGP антителата от двата класа IgA и IgG са еднакво специфични и чувствителни за диагностиката на целиакията.
Така, дори при ниски или липсващи концентрации на IgA в серума, може да бъде установен имунен IgG отговор към деамидираните пептиди (7). В рутинната практика все повече се използват търговски китове за комбинирано определяне на анти-DGP от класове IgA+IgG, както и анти-tTG антитела от класове IgA+IgG, с цел подпомагане на диагностицирането на всички пациенти с целиакия, дори при наличие на IgA дефицит (11, 12).
Едновременното позитивиране на анти-tTG IgA и анти-DGP IgA/IgG антителата предполага в над 99% диагнозата целиакия и се препоръчва пред предприемането на ендоскопско изследване с взимане на биопсия за хитологичен анализ (17).
Проучванията за клиничното значение на антителата срещу деамидирани глиадинови пептиди разкриха още тяхната възможност да бъдат използвани в серологичната диагностика на няколко асоциирани с глутена заболявания, като дерматитис херпетиформис с гастроинтестинално засягане (19), при репродуктивни неуспехи (20), атаксия (21, 22) и други.
Резултатът от комбинираното изследване на анти-DGP, анти-tTG антителата и АГА може с голяма вероятност да потвърди или изключи заболяването целиакия, което намалява разходите за диагностика на заболяването, както и броя на ненужните ендоскопски изследвания, което от своя страна води по-добро приемане на диагностичните процедури от страна на пациентите (18).
Изводи за клиничната практика
1. Определянето на анти-DGP антителата в серума е добър предиктивен маркер с висока диагностична точност за наличие на целиакия
2. Определянето на анти-DGP антителата е ценно допълнение към съществуващите серологични панели за диагностика на глутеновата ентеропатия, особено в случаите, когато резултатите от АГА и/или анти-tTG антителата са отрицателни на фона на характерна клинична картина
3. Наличието на няколко надеждни диагностични параметъра прави възможно създаването на алгоритми за диагностика на глутеновата ентеропатия при деца и при възрастни
4. Анти-DGP антителата могат да бъдат използвани успешно за следене на ефекта от безглутеновата диета при пациенти с глутенова ентеропатия
5. Изследването на анти-DGP антителата както от клас IgA, така и от клас IgG, е от еднакво значение за диагностиката на целиакията, което прави комбинацията от антитела и от двата класа удобен за скриниг тест, дори при изследването на пациенти с IgA дефицит
6. Анти-DGP антителата се установяват и във висок процент от болните с дерматитис херпетиформис, при жени с репродуктивни неуспехи, глутен-сензитивни неврологични нарушения и други.
Заключение
Терапията на целиакията изисква мултидисциплинарен подход (коопериране между специалистите от различни области). Комбинирано тестване на антитела, характерни за целиакията, сред които анти-DGP антителата, подобрява диагностиката, качеството на живот и преживяемостта при тези болни.
Материалът е публикуван за първи път в Списание МД през 2015 г.
Референции:
1. Bai J., Zeballos E., Fried М. et al. Celiac Disease, in World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines 2007
2. Ludvigsson J., Montgomery S., Ekbom A. et al., Small-intestinal histopathology and mortality risk in celiac disease. JAMA 2009; 302(11):1171-1178
3. Green P., Ceier H. Celiac disease. N Engl J Med. 2007; 357:1731-1743
4. Rubio-Tapia A., Murray J. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26(2):116-122
5. Rashtak S. Murray J. Celiac disease in the elderly. Gastroenterol Clin North Am. 2009; 38(3):433-446
6. Schwertz E., Kahlenberg F., Sack U. et al. Serologic assay based on gliadin-related nonapeptides as a highly sensitive and specific diagnostic aid in celiac disease. Clinical Chemistry 2004; 50(12):2370-2375
7. Aleanzi M., Demonte A., Esper C. et al. Celiac disease: antibody recognition against native and selectively deamidated gliadin peptides. Clinical Chemistry 2001; 47(11):2023-2028
8. Molberg O., Mcadam S., Korner R. et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nat Med. 1998; 4(6):713-717
9. Ciclitira P. AGA technical review on celiac sprue. Gastroenterology 2001; 120:1526-1540
10. Osman, A., Gunnel T., Dietl A. et al. B cell epitopes of gliadin. Clin Exp Immunol. 2000; 121:248-254
11. Prince H. Evaluation of the INOVA diagnostics enzyme-linked immunosorbent assay kits for measuring serum immunoglobulin G (IgG) and IgA to deamidated gliadin peptides. Clinical and Vaccine Immunology 2006; 13(1):150-151
12. Sugai E., Vazquez H., Nachman F. et al. Accuracy of testing for antibodies to synthetic gliadin-related peptides in celiac disease. Clinical Gastroenterology and hepatology 2006; 4:1112-1117
13. Kaukinen K., Collin P., Laurila K. et al. Gluten free diet response: resurrection of gliadin antibodies in the diagnosis of celiac disease. Celiac Disease Serology – INNOVA Newsletter 2007; 1: 4
14. Basso D., Guariso G., Fogar P. et al. Antibodies against synthetic deamidated gliadin peptides for celiac disease diagnosis and follow-up in children. Clinical Chemistry 2009; 55(1):150-157
15. Vermeersh P., Geboes K., Marien G. et al. Diagnostic performabce of IgG anti-deamidated gliadin peptide antibody assays is comparable to IgA anti-tTG in celiac disease. Clinica Chimica Acta 2010;411: 931-935
16. Drago F., Cacciapuoti M., Basso M. et al. Pemphigus improving with gluten-free diet. Acta Derm Venerol. 2004; 85:84-85
17. Lewis N., Scott B., Meta-analysis: deamidated gliadin peptide antibody and tissue transglutanise antibody compared as screening tests for coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:73-81
18. Niveloni S., Sugai E., Cabanne A. et al. Antibodies against synthetic deamidated gliadin peptides as predictor of celiac disease: Prospective assesment in an adult population with a high pretest probability of disease. Clinical Chemistry 2007; 53(12): 2186-2192
19. Sugai, E., Smecuol E., Niveloni S. et al. Celiac disease serology in dermatitis herpetiformis. Which is the best option for detecting gluten sensitivity? Acta Gastroenterol Latinoam. 2006; 36(4):197-201
20. Stazi A., Triniti B. Reproductive aspects of celiac disease. Ann Ital Med Int. 2005; 20(3):143-157
21. Hadjivassiliou M., Grunewald R., Davies-Jones G. Gluten sensitivity as a neurological illness. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:560-563
22. Hadjivassiliou M., Sanders D., Grunewald R. et al. Gluten sensitivity: from gut to brain. Lancet Neurol. 2010; 9:318-330
Кръвни тестове за определяне на IgG антитела при хранителна нетолерантност
Основен проблем на диагностиката на непоносимост към някои храни е, че пациентите могат да имат не само стомашно-чревни симптоми, но и оплаквания от други органи и системи. Поради разнообразните клинични прояви тези пациенти се обръщат към различни специалисти и в крайна сметка остават недиагностицирани дълго време. Нещо повече, доказването на непоносимост към храни често изисква изключването на всички други причини за органично и функционално заболяване, което може да отнеме до няколко години.
Процесът на диагностика и лечение на хранителната непоносимост е сложен и трудоемък.
Историята на пациента и по-специално времевата връзка между храненето и реакцията е ключов фактор за поставяне на диагнозата. Фамилната анамнеза за атопия засилва подозрението за имуно-медиирани нежелани хранителни реакции. Важна информация, свързана с причинно-следствената роля на храната за развитието на симптомите, може да бъде получена от липсата на характерни симптоми, когато храната бъде отстранена от диетата.
IgG антителата към храни са отговорни за имунни реакции от III тип. Хранителните антигени трябва да преминат през чревната стена, за да образуват циркулиращи имунни комплекси с антителата, насочени срещу тях. Фагоцитите се активират, за да унищожат тези имунни комплекси в кръвния поток, където обикновено те не водят до симптоми. Когато имунните комплекси се прикрепят към определена тъкан, те се разрушават локално. Ако това стане непрекъснат процес поради редовен прием на антигени, могат да се появят специфични симптоми в зависимост от локализацията на имунните комплекси и състоянието да стане хронично.
Симптомите обикновено се появяват 2-3 часа до 2-3 дни след консумирането на хранителните антигени. Следователно, често е практически невъзможно храната да бъде свързана с хроничния симптом.
Ето защо е важно да се направи кръвен тест за наличието на специфични IgG антитела към множество хранителни антигени. Изчислено е, че приблизително 50% от пациентите, страдащи от хронични възпалителни заболявания, могат да притежават забавени имунни реакции/непоносимост към храни и медикаменти с наличие на IgG антитела. Поради относително дългия си полуживот, IgG антителата се запазват достатъчно време, за да бъдат изключително подходящи за определяне на имунния отговор към чужди хранителни антигени в кръвта.
IgG антителата изчезват от кръвния поток след 2-3 месеца до 2 години, в зависимост от първоначалната кръвна концентрация, дори ако хранителните антигени са напълно преустановени от диетата.
Обосновка за използването на IgG антитела при хранителен интолеранс
Измерването на IgG и IgG подкласове (1-4) срещу хранителни антигени в серума не играе роля в рутинната диагностика на хранителната алергия (тя е IgE-медиирана) и не трябва да бъде основа за изключване на определени храни от диетата. Въпреки това, IgG антителата играят важна роля в диагностиката на нежеланите реакции, предизвикани от храните.
Гените за IgE и IgG антитела са в непосредствена близост един до друг върху хромозома 14, като по време на диференциацията на В лимфоцитите, те се „четат“ един след друг. Производството им обаче, зависи от наличието на някои интерлевкини. Ако около дадения В лимфоцит се произвежда предимно IL-4, може да се предположи, че IgE ще се продуцират основно и ще настъпи IgE отговор. Това води до поява на истинска алергия от тип 1 или така наречената класическа хранителна алергия, която се характеризира с незабавна реакция след консумация на храната и може да бъде фатална в случай, че възникне анафилактичен шок.
В случай на сенсибилизация, обаче, и едновременно производство на противовъзпалителния цитокин IL-10, В лимфоцитите секретират предимно IgG4 антитела. IgG4 се считат за „блокиращи антитела“ по отношение на IgE, т.е. те блокират достъпа на IgE до алергена. Концентрацията на IgG4 е около 10,000 пъти по-висока от концентрацията на IgE. Следователно, IgG4 може да се свърже по-бързо и по-често с алергена, отколкото IgE. Тъй като IgG4 води до освобождаване само на около 1% от количеството на хистамин, който може да освободи IgE, много малко пациенти изпитват алергични оплаквания и алергията е асимптоматична. Симптомите могат да се проявят само при пациенти (около 3%) с дефицит на ензима диаминоксидаза, когато има анормална хистаминова детоксикация. Поради тази причина, IgG4 антитела могат да се използват за измерване на асимптоматични алергии от тип 1. Наличието на IgG4 антитела се счита за признак на поносимост към дадения антиген, затова и при десенсибилизация, се произвежда в големи количества.
Колкото по-високо е съотношението IgG4/IgE, толкова и десенсибилизацията е по-успешна.
Ако се синтезират други цитокини (напр. IL-12, IFNy), антитела от класове IgG1, IgG2 и IgG3 се произвеждат. Те са про-възпалителни и отговарят за хроничните заболявания, свързани с храненето. Всеки път, когато се консумира хранителен продукт, срещу който се синтезират антитела от субкласовете IgG1, IgG2 или IgG3, се образува имунен комплекс между тях и антигена, който обикновено се отлага. Тези места на отлагане могат да бъдат стави, черва, и т.н. Не е лесно да се предвиди какви симптоми ще се появят. Така, при редовна консумация на хранителни продукти, които причиняват производството на IgG1-IgG3 антитела, отлагането на имунни комплекси води до хронично възпаление.
Валидност на кръвните тестове за определяне на антитела от клас IgG към хранителни антигени
Повечето от тестовете, използвани в специализираните лаборатории за рутинно изследване, се основават на имунологични методи (най-често имуноензимни, напр. ELISA). Противно на широко разпространеното мнение, че производството на IgG антитела към хранителни антигени е физиологично явление, трябва да се има предвид, че присъствието на серумни IgG/IgG4 винаги е патологичен имунен отговор.
Как може да бъде нормално тялото да развие имунна реакция срещу безвредни хранителни протеини, та било тя и защитна реакция?
Ако тези предположения са верни, всички хора трябва да имат антитела към глутен, мая, яйца, пшеница и мляко, но това не е така. Образуването на антитела срещу хранителни продукти, които се консумират редовно, не е нормална реакция. Кои антитела ще бъдат произведени, зависи от това кои цитокини се освобождават по време на първоначалната сенсибилизация с антигена, както е описано по-горе. Видовете антитела определят дали ще се развие класическа хранителна алергия (IgE-медиирана) или асимптоматична хранителна алергия, или пък ще се образуват имунни комплекси, които по-късно ще доведат до хроничен възпалителен процес и следователно до забавена хранителна алергия (IgG1 – IgG3 медиирана).
През последните години бяха проведени клинични проучвания за изследване на нива на специфични IgG антитела към определени хранителни антигени при пациенти с мигрена, синдром на раздразненито черво, целиакия, затлъстяване, болест на Крон, дори шизофрения и аутизъм. Резултатите от тези проучвания документират подобрение на симптомите на някои от тези пациенти, които са следвали специална диета с изключване на храните, към които са открити специфични IgG антитела по време на изпитването. Синтезирането на подклас IgG4 антитела, неговата регулация посредством противовъзпалителни фактори и неговите собствени противовъзпалителни свойства могат да помогнат на имунната система да намали неподходящите възпалителни реакции. Интересно е да се отбележи, че основната функция на IgG4 еволюционно е да повлияе на имунния възпалителен процес в случай на хелминтна инфекция или IgE алергия. Допълнително предимство на IgG4 е неговата неспособност да активира комплемента или опсонизира съответния антиген, следователно той не може да генерира хроничен възпалителен процес, докато IgG1 и IgG3 имат силни про-възпалителни свойства.
Въпреки гореописаната картина за ролята на IgG антителата в имунните реакции към храната, тестването за специфични за храни IgG антитела не е признат диагностичен инструмент за хранителна алергия. Все пак, той може да се прилага за изследване на непоносимост към храни, въпреки че са необходими допълнителни изследвания, за да се изясни полезността му. В заключение тестването за IgG антитела към определени храни, се използва, за да се идентифицират хранителни антигени, които причиняват хронични възпалителни заболявания, а не алергии от бърз тип (тогава се тестват IgE антитела). Тестване на IgG4 самостоятелно не се препоръчва за определяне на реакциите към храни, отговорни за развитието на остра или хронична хранителна непоносимост.
Необходими са допълнителни изследвания и проучвания, за да се изясни ползата от определянето на IgG антитела към хранителни антигени. Дотогава, макар и да не е признато средство за диагностициране на хранителна алергия, тестът се прилага за определяне на непоносимостта към храни.
Референции:
Къде се намира хранителната нетолерантност в спектъра на реакции към храните?
Литературните данни показват, че около 60% от населението на света страда от непоносимост към поне един хранителен антиген. Тази непоносимост, наречена още интолеранс, може да предизвика различни симптоми – главно храносмилателни, но също така и раздразнения на кожата, неврологични нарушения, мускулно-скелетни симптоми и други, които трябва да бъдат диагностично изяснени. В повечето случаи консумацията на определени храни причинява обостряне на клиничните признаци. При непоносимост към храни може да се наблюдава наличието на специфични IgG антитела, но и IgE. Въпреки това, различни проучвания показват, че хората с хранителна непоносимост са имали IgG, насочени срещу хранителни антигени без наличие и на специфични IgE. Хранителната алергия, свързана с IgE, се развива в рамките на следващия час след приема на храна, докато непоносимостта към хранителните алергени и специфичните IgG / IgG4 антитела показват забавен отговор от 24 до 120 часа след консумацията и могат да доведат до персистиращи симптоми. Това е полезно и при тестване на пациенти в по-отдалечен период от консумацията на някои хранителни продукти. Провокативни и елиминационни диети могат да се използват като допълнителни диагностични средства за непоносимост към храни. За съжаление, те зависят в голяма степен от мотивацията на пациентите.
Човешкият организъм е развил много висока степен на толерантност към хранителните протеини. Понякога обаче, особено когато чревната бариера е нарушена, имунната система може да разпознае хранителни протеини като чужди и да активира имунната система, за да ги неутрализира и унищожи.
Няма съмнение, че консумираните храни оказват голямо влияние върху здравето и качеството на живот на хората. През последните няколко десетилетия обсъждането на анормалните хранителни реакции и свързаните с тях здравословни проблеми придобива все по-голям интерес.
Честотата на непоносимостта към храни в Европа е неизвестна.
Използвайки провокативните тестове с храни като диагностичен тест, честотата на хранителните реакции в Европа се оценява между 3 и 4%, както при деца, така и при възрастни, но няма достатъчно обективни данни за тази тенденция.
Около 75% от хранителните реакции при децата са към яйца, фъстъци, краве мляко, риба и различни ядки, докато около 50% от реакциите при възрастни са към плодове, латекс, ядки.
Географските разлики в разпределението на реакциите към храни се дължат на различия в генетичните регионални и местни фактори като експозиция на полени или хранителни навици. Така екстраполацията на данните за разпределението на специфичните реакции към храна от една европейска държава към цялото европейско население има ограничена точност поради гореспоменатите разлики в експозицията и навиците на хранене.
Анормалните отговори към хранителните антигени могат да бъдат класифицирани главно като имуно-медиирани и не-имуно-медиирани. Имуно-медиираните нежелани реакции към храните имат клинично проявление с различна тежест и продължителност, като могат да засегнат различни органи и системи. Анафилактичните реакции към храната са IgE-медиирани и могат да възникнат във всяка възраст. Не-IgE-медиираните хранителни алергии включват широк спектър от заболявания, включително атопичен дерматит, протеин-индуциран ентероколит и еозинофилен езофагит.
Концепциите за хранителна алергия и непоносимост към храни често се смесват от здравни специалисти, пациенти и широката аудитория. Хранителната алергия е анормален отговор към определени хранителни съставки, която се появява в резултат на специфичен отговор на имунната система, включващ IgE антитела. IgE-медиираните алергични реакции са с бърз тип имунни реакции, свързани с активиране на Th2 (Т-хелпъри тип 2) лимфоцити. Тези реакции засягат около 2 – 3% от населението. Симптомите обикновено се появяват в рамките на няколко минути до два часа след консумиране на определена храна и включват уртикария, орален алергичен синдром, ангиоедем, кашлица, задух, повръщане, диария, в редки случаи генерализирана (системна) анафилактична реакция (с всички нейни усложнения, включително сърдечносъдови симптоми и колапс). Най-често такива алергични реакции се причиняват от яйца, мляко, соя, фъстъци, лешници, орехи и морски дарове.
Хранителната непоносимост, за разлика от алергията, не е предизвикана от IgE антитела, и засяга около 60% от населението. Имунните и неимуно-медиираните реакции участват в развитието на непоносимост към храни. Един от най-известните имунни механизми на хранителна непоносимост е свързан с производството на специфични IgG антитела. Тези антитела образуват комплекси с хранителните протеини, които комплекси се натрупват в различни тъкани и органи на тялото, което води до възпалителни процеси. Те могат да причинят широк спектър от симптоми и реакции. Тези реакции се проявяват по-бавно – няколко часа до няколко дни след поглъщането на дадена храна, но могат да продължат много години без никакво подозрение каква е причината. Свръхчувствителност е друг термин, използван при описание на реакциите към храната. Той по-скоро описва неблагоприятен клиничен отговор, но основната патофизиологична основа е неизвестна. Понякога този термин се използва по-широко за описване на всички неблагоприятни хранителни реакции, включително имунологично медиирани заболявания и хранителна непоносимост.
Съществуват и IgA антитела към хранителни антигени. IgA се произвеждат в ранните стадии на имунния отговор, особено в стомашно-чревния тракт. Има данни, че IgA антителата участват в различни патологични процеси, като IgA-медиирана нефропатия. Те могат да образуват имунни комплекси с хранителни антигени и да се натрупват предимно в бъбреците, където да доведат до гломерулонефрит.
Някои механизми на хранителна непоносимост не са имуно-медиирани, а се дължат на промени във функцията на ензими, рецептори и др. Има и генетични тестове (напр. RT-PCR), които определят полиморфизми в ензимни гени (напр. при лактозна непоносимост) и клетъчно повърхностни протеини (HLA). В допълнение, някои гени могат да повлияят на скоростта на абсорбция, метаболизъм или екскреция на хранителните вещества, които консумираме, както и на токсините, които идват от околната среда. Тази реакция при един човек може да бъде много различна от реакцията на друг човек и да определя не само степента, с която хранителните вещества ще се абсорбират, но дали те ще имат благоприятен или вреден ефект върху здравето. В тази област се правят изследвания и вече има натрупани данни, напр. за гените FABP2, PPARG, APOA5, ADIPOQ и други, повлияващи абсорбцията на мазнини, въглехидрати, както и участващи в регулирането на триглицеридите и т.н. Проучванията показват, че полиморфизми в тези гени са свързани със способността на човек да усвоява по-добре или не мазнини и въглехидрати. Въз основа на тези проучвания се оценява рискът от затлъстяване, преяждане и необходимостта от физически упражнения.
Необходими са повече изследвания, за да се установи дали генетичните тестове могат да бъдат използвани в диагностичната практика и дали те предоставят необходимата информация за изграждане на високоефективна, персонализирана диета.
Относно диагностична стойност на специфични IgG антитела при хранителна нетолерантност можете да прочетете тук.
Референции:
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПРИ АВТОИМУННИ ЧЕРНОДРОБНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Автоимунните заболявания на жлъчно-чернодробната система водят до органна недостатъчност, което поставя въпроса за алогенна трансплантация като дефинитивна терапия. Имунологичните механизми в основата на подлежащите автоимунни заболявания, обаче, както и имуномедиираните процеси, възникващи след трансплантация, независимо от прилагането на имуносупресивна терапия, създават редица проблеми при тези болни.
Освен рисковете, свързани със самата трансплантация, трябва да се вземе предвид и възможността за рецидив или де ново поява на автоимунно чернодробно заболяване.
На Табл. 1 са представени основните чернодробни заболявания, показани за чернодробна трансплантация, както и прогнозата след интервенцията[1].
Таблица 1: Индикации за чернодробна трансплантация при някои автоимунни чернодробни заболявания (по Алтънкова и кол., 2015)
Автоимунен хепатит и чернодробна трансплантация
От пациентите с АИХ само около 10% не се повлияват от имуносупресивната терапия и се нуждаят от чернодробна трансплантация при прогресия на заболяването. Кандидатите за трансплантация с АИХ са най-често тези, при които не е постигната ремисия след 4-годишен период на лечение, а приоритет имат болните с остра чернодробна недостатъчност, която не се повлиява от прилаганата терапия; пациентите, достигнали до краен стадий на чернодробна цироза и тези, при които се е развил хепатоцелуларен карцином.
Острата чернодробна недостатъчност, като усложнение на АИХ, може да се наблюдава при около 20% от пациентите.
Една трета от тях се повлияват от кортикостероидна терапия, но за останалите спешната чернодробна трансплантация е единственото лечение. Други критерии за приоритизиране и спешна чернодробна трансплантация са: MELD score >28, наличието на масивна некроза при хистологичното изследване, липса на нормализиране на билирубина и INR след първите 4 дни на лечението и липса на промяна в MELD скора след 7-дневно лечение с кортикостероиди. При проследяване на клиничните и лабораторните параметри в хода на кортикостероидната терапия и при липса на ефект от лечението или влошаване в рамките на първата седмица тези пациенти могат да бъдат изтеглени по-напред в списъка на чакащите за чернодробна трансплантация.
След чернодробна трансплантация най-използваната схема на лечение е комбинацията от преднизолон и калцийневринов инхибитор, а 5- и 10-годишната преживяемост на пациента е съответно 80-90% и 75%, с 1- и 5-годишната преживяемост на графта – 84% и 75%.
Първична билиарна цироза и чернодробна трансплантация
Показанията за чернодробна трансплантация при ПБЦ са свързани освен с MELD score >16, а и още с рефрактерен сърбеж, облитерираща портална венопатия, хепатоцелуларен карцином и други (виж Табл. 1). Ретроспективните проучвания съобщават преживяемост на пациента след трансплантация от жив донор на 1, 3 и 5-та година – 94%, 91% и 82%, а преживяемостта на присадката, съответно 85%, 83% и 75%, а от трупен донор – 90%, 87%, и 85% за пациента и 85%, 83% и 81% за присадката.
Първичен склерозиращ холангит и чернодробна трансплантация
Чернодробна трансплантация се обсъжда при пациентите с ПСХ, когато са достигнали краен стадий на чернодробна цироза – MELD score >16. В някои случаи, напр. нeподдаващ се на лечение сърбеж, рекурентни бактериални холангити при наличието на стриктури по жлъчното дърво, които не могат да бъдат ендоскопски преодоляни и наличието на ранен локализиран холангиокарцином, трансплантация може да се извърши и без съобразяване с MELD скора.
При извършването на чернодробната трансплантация се предпочита холедохо-йеюноаностомоза по Ру, тъй като заболяването често засяга холедоха и може да рецидивира. Освен това се смята, че колектомията предотвратява рецидивирането на заболяването след чернодробна трансплантация. Резултатът обикновено е повече от задоволителен.
Трябва да се има предвид, че при децата ПСХ често се асоциира с наличие на хронично възпалително заболяване на червата (улцерозен колит, болест на Крон), както и високи титри на антинуклеарни антитела (АНА) и/или анти-гладкомускулни антитела (АГМА), високи нива на IgG, интерфейс хепатит и др. Въпреки имуносупресивната терапия (основно кортикостероиди и азатиоприн), заболяването на жлъчните пътища прогресира без промяна, което води до необходимост от чернодробна трансплантация в близо 50% от случаите.
Резултатите от чернодробната трансплантация при ПСХ показват много добра преживяемост на 1-та, 2-та и 5-та година, съответно от 90%, 86% и 85%, а преживяемостта на графта е съответно 82%, 77% и 72%.
Риск от рецидив на подлежащото автоимунно чернодробно заболяване след чернодробна трансплантация
Нерядко се съобщава за релапси на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробната трансплантация (Табл. 2).
Таблица 2: Рискови фактори за настъпване на рецидив на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробната трансплантация (по Алтънкова и кол., 2015)
Честотата, която се съобщава за рецидив на ПБЦ след чернодробна трансплантация, варира между 0-50%, най-често на 3-5-та година, като разликата в различните центрове се дължи вероятно на намаления брой на протоколните биопсии, извършвани при трансплантираните пациенти. Диагностицирането на ПБЦ на присадката е по-трудно, отколкото в нативния черен дроб. Персистирането на имунологичните находки, като високи нива на антимитохондриални антитела (АМА) и IgM, показва, че имунният дефект не се коригира с отстраняването на заболелия черен дроб и с имуносупресията. Хистологичното изследване потвърждава рецидив или де ново поява на ПБЦ в присадката по наличието на грануломатозното увреждане на жлъчните пътища, лимфоплазматични инфилтрати, лимфоидни агрегати и др. В противовес на високата честота на рецидив на заболяването са данните за много рядката необходимост от ретрансплантация при това заболяване.
При ПСХ честотата на рецидива е от 15-30%, а средното време от чернодробната трансплантация до рецидива е 3-5 години. Разграничаването между рецидив и де ново появил се вторичен холангит също е трудна. Разчита се основно на визуализирането на дифузни стриктури по жлъчните пътища (чрез магнитно-резонансна холангиография или перкутанна трансхепатална холангиография), но и на изключването на всички други причини за тях. Патогномоничната хистологична находка са фиброоблитеративни лезии по жлъчните пътища или перидуктална концентрична фиброза, които обаче се наблюдават в по-малко от 10% от пациентите с рецидив на ПСХ. При деца с ювенилен автоимунен склерозиращ холангит рецидивирането след чернодробна трансплантация е около 70%, особено ако се съпровожда с хронично възпалително чревно заболяване и е свързано със сериозно увреждане на присадката и скъсяване на преживяемостта.
Що се отнася до АИХ, чернодробната трансплантация е много успешен метод за лечение, въпреки шансът за рецидив при около 30% от пациентите – деца или възрастни. Диагнозата рецидив на АИХ разчита на клиничните прояви, позитивиране на автоантителата и поява на интерфейс хепатит при хистологичното изследване, заедно с увеличение на трансаминазите, на имуноглобулин IgG, както и отговор на лечение с преднизолон и азатиоприн. Някои генетични маркери, като наличие на HLA-DR3 и HLA-DR4, могат да се използват за прогнозиране на рецидива на АИХ. При пациентите с остра фулминантна форма на АИХ вероятността от рецидив е по-малка, отколкото при тези с хронично протичащ АИХ. Това предполага, че трансплантираните пациенти поради хронично протичащ АИХ, е вероятно да имат резистентност към имуносупресивното лечение, докато пациентите с фулминантен хепатит, които не са били имуносупресирани преди чернодробната трансплантация, имат по-добър отговор на имуносупресията.
Принципното лечение при релапс на подлежащото автоимунно заболяване е представено на Табл. 3.
Таблица 3: Схема на лечение при релапс на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробна трансплантация (по Алтънкова и кол., 2015)
Де ново възникнал АИХ след чернодробна трансплантация се наблюдава при пациенти, които са трансплантирани по повод на друго чернодробно заболяване (напр. екстрахепатална билиарна атрезия, синдром на Алажил, остра чернодробна недостатъчност, алфа1-антитрипсинов дефицит, първична фамилна интрахепатални холестаза, ПСХ и синдром на Бъд-Киари). Имунологичната констелация при него е следната: хипергамаглобулинемия, наличие на автоантитела АНА, АГМА, анти-LKM1 и други, както и хистологична картина на хроничен хепатит с портално и перипортално възпаление, идентични с класическия АИХ. Подозрение за де ново АИХ възниква при поява на дисфункция на графта, която не може да бъде обяснена с отхвърляне или хирургически усложнения и след като се постави диагнозата следва бързо да се започне лечение. Лечението с преднизолон или преднизолон в комбинация с азатиоприн или микофенолат мофетил води до много добри резултати по отношение на преживяемостта и на графта, и на пациентите. Интересно е да се отбележи, че тези пациенти не реагират задоволително на кратки курсове с висока доза кортикостероиди, които се ползват за лечение на острото клетъчно отхвърляне, а реагират само на стандартното лечение за класически АИХ, което показва необходимостта диагнозата да се постави рано, за да се предотврати загубата на присадката. Значението на поддържащото лечение с кортикостероиди е показано в проучване, което съобщава, че всички нелекувани със стероиди пациенти развиват цироза на черния дроб, умират или се ретрансплантират, докато нито един от лекуваните със стероиди пациенти не е развил прогресиращо заболяване. В заключение, де ново АИХ не реагира задоволително на лечение за отхвърляне на присадката, а много добре на класическото лечение за АИХ.
Заключение
Пациентите с автоимунни заболявания на черния дроб са показани за чернодробна трансплантация, така както и другите пациенти с чернодробна патология. Резултатите от интервенцията при тези заболявания са много добри, независимо от високата честота на рецидивиране. Ранната диагноза на рецидива и де ново възникналите заболявания е от съществено значение за подходящото лечение и за гарантиране на достатъчна преживяемост на графта и на пациента.
Значението на T регулаторните лимфоцити при чернодробна трансплантация можете да прочетете тук.
Материалът е публикуван за първи път в списание Мединфо през 2017 г. и на английски език в подобен формат през 2018 г.
Референции:
1. Спасов Л., М. Василев, К. Пенкова, И. Алтънкова, Д. Балтаджиева. Трансплантация на органи при автоимунни болести. В: Автоимунни болести в клиничната практика, 2015, София, стр. 393-406.
2. Kashyap R, Safadjou S, Chen R, Mantry P, Sharma R, Patil V, et al. Living donor and deceased donor liver transplantation for autoimmune and cholestatic liver diseases—an analysis of the UNOS database. J Gastrointest Surg 2010;14:1362-1369.
3. Futagawa Y, Terasaki PI. An analysis of the OPTN/UNOS liver transplant registry. Clin Transpl 2004:315-329.
4. Rowe IA, Webb K, Gunson BK, Mehta N, Haque S, Neuberger J. The impact of disease recurrence on graft survival following liver transplantation: a single centre experience. Transpl Int 2008;21:459-465.
5. Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, et al. Weaning of immunosuppression inliver transplant recipients. Transplantation 1997;63:243-249.
6. Liberal R1, Zen Y, Mieli-Vergani G, Vergani D. Liver transplantation and autoimmune liver diseases. Liver Transpl. 2013;19(10):1065-77.
7. Kerkar N, Hadzic´ N, Davies ET, Portmann B, Donaldson PT, Rela M, et al. De-novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Lancet 1998;351:409-413.
DrVelikova 