Открита е нова имунодефицитна болест, свързана с рецептора за IL-2

Нова генетична мутация, засягаща гена за рецептора за интерлевкин 2 (IL-2R), е идентифицирана от Isabel Fernandez и сътр., изследователи от Университета в Колорадо. Изследванията са публикувани в Journal of experimental medicine на 30-ти април, 2019 г.

Изследователите са направили откритието, изследвайки бебе, страдащо от  възпалително заболяване на червата и екзема, хранителни алергии, белодробно засягане и персистираща цитомегаловирусна (CMV) инфекция.

Нещо повече, възпалението на червата не е могло да бъде овладяно с известните терапии към момента, а детето е приемало само специализирана формула.

Сестрата на момчето е имала подобни симптоми, характерни за това състояние на имунна дисрегулация. Пациентите, страдащи от този синдром, имат лошо функционираща имунна система, със сериозни, рецидивиращи или необичайни инфекции, както и автоимунни/възпалителни усложнения, засягащи стомашно-чревния тракт, кожата, белите дробове и циркулиращите кръвни клетки.

Този дефект в имунната система може да доведе до повишен риск от възникване на ракови заболявания.

За причина на това заболяване се счита мутация в гена, кодиращ интерлевкин-2 рецептор бета, IL-2RB). Тази мутация води до намален брой на Т регулаторните клетки. В същото време децата имали натрупване на „естествени клетки убийци“,  или т. нар NK клетки, макар и функционално негодни.

Поради споменатата мутация, NK клетките  не са били в състояние да зреят правилно и да изчистят CMV, което води до персистираща и инвалидизираща инфекция, твърдят авторите.

Изследователите демонстрират, че натрупването на незрели CD56bright NK клетки, със забележимо намалена експресия на CD57 и пониженото производство на интерферон гама (IFNy) предполагат развитие на функционален дефект у пациенти с мутация в IL2RB, което допринася за тяхната чувствителност към CMV.

GA.large

Мутацията е рядка и до този момент не е имало документирани случаи на дефект в този конкретен ген, водещ до заболяване при хората.

Добрата новина в случая е, че когато генният дефект е известен, той може да бъде „поправен“ чрез генна терапия. Генната терапия е терапевтичен подход, който коригира специфични генетични дефекти, и който се очертава като възможност за лечение на някои имунодефицитни и други заболявания.

Едно скорошно проучване показа използването на генна терапия за лечение на тежка комбинирана имунна недостатъчност (т.нар. SCID), причинена от мутации в гена за гама субединицата на рецептора за IL-2 (IL-2RG) (Mamcarz et al., New England Journal of Medicine 2019).

Референции:

http://jem.rupress.org/content/early/2019/04/29/jem.20182015

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1815408

 

 

 

Имунотерапия при деца с алергия към белтъка на кравето мляко (гост-статия)

Алергия към белтъка на кравето мляко може да се развие във всяка възраст, но най-често се среща при малките деца. Около 2-3% от децата я проявяват, като в голям процент от случаите това състояние се „израства“.

Прочети още »

Да даваме ли имуностимуланти на деца с целиакия?

Да даваме ли имуностимуланти на деца с целиакия? Този въпрос си задават много родители на деца с автоимунни заболявания. Въпросът е актуален и за всички пациенти, страдащи от автоимунни заболявания.

Как да подобрим нашата имунна система, без да се притесняваме, че ще влошим симптомите на глутеновата ентеропатия?

Прочети още »

Трансплантация на панкреасни островни клетки

Островните клетки на панкреаса могат да бъдат трансплантирани. Тази β – клетъчна заместителна терапия обещава да нормализира нивото на кръвната захар при пациенти със захарен диабет тип 1. Прочети още »

Съвременна имунотерапия на захарния диабет

Захарният диабет тип 1 се свързва със загуба на имунна толерантност към собствената задстомашна жлеза (панкреас), чиито бета-островни клетки произвеждат инсулин.

Прочети още »

Ваксинотерапия при глутеновата ентеропатия

Глутеновата ентеропатия (целиакия) е резултат от промяна в имунната
толерантност на чревната лигавица към глутена, и по-специално към неговата водно-разтворима съставка глиадин. Нормално в червата се наблюдават потискащи механизми, които гарантират липса на имунен отговор към безвредни белтъци в храната. При пациенти, предразположени към развитие на целиакия, тези механизми на потискане на имунните отговори към нетоксичния по принцип глутен в житните растения са нарушени.

Епидемиологични проучвания определят като строги рискови фактори генотипи HLА-DQ2.5, HLA-DQ8 и HLA-DQ2.2, Швеция като държава на пребиваване, женски пол и фамилна анамнеза за заболяването, докато нивото на образование и възрастта на майките при раждането, както и пушенето по време на бременност, не са свързани с риска от развитие на целиакия.

Тъй като заболяването се отключва при хранене с глутен, основната терапия при тези пациенти е безглутеновата диета, която трябва да се спазва цял живот. Често пациентите не се придържат стриктно към нея, което води до обостряне на симптомите. Не е за пренебрегване фактът, че някои пациенти не отговарят с ремисия на диетата и запазват висок титър на автоантителата. Именно те са застрашени от развитие на лимфоми в червата. По тези причини се търсят нови варианти за терапия и дефинитивно излекуване на заболяването.

Патогенезата на целиакията е обект на интензивно проучване в последните години, като не всички механизми на възникване и поддържане на заболяването са изяснени. Счита се, че отговорът към глутен обикновено е регулиран посредством действието на потискащи цитокини (TGF-β и IL-10), секретирани от различни подвидове на регулаторните Т-клетки (Foxp3 +Tregs лимфоцити) в лигавицата. 

Интересното е, че възпалената мукоза на тънките черва у пациенти с целиакия освен проинфламаторни цитокини като IL-15 и IL-21, съдържа и по-високо ниво на IL-10 и увеличен брой Tregs в сравнение със здрави лица. Имайки предвид централната роля на механизмите на адаптивния имунитет при целиакията, развиване на стратегии за потискане на глиадин-индуцираното Т-клетъчно активиране, са основната цел на усилията за възстановяване на толерантността към глутен при тези пациенти.

В последните години се проучават различни имуномодулаторни стратегии. Въпреки че, голям брой in vitro експериментални модели за намаляване на възпалението в лигавицата на пациентите с целиакия, са създадени, ограничен брой са обсъждани за включване в клинични изпитвания, а NexVax2 е единственaта до момента експериментална глиадин-базирана имунотерапия на целиакията, която е преминала клинични проучвания (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00879749).

Ваксината NexVax2, включваща три имунодоминантни глутенови пептиди, се използва за десенсебилизиране на пациентите, които вече са развили целиакия. Ваксината се прилага подкожно или интрадермално и целта й е да предизвика толерантен отговор към глутена. Към момента няма публикувани данни относно клиничните ползи на ваксината, но са установени обнадеждаващи данни относно възстановяване на мукозния толеранс. 

Интрадермалното приложение на имуногенните пептиди от ваксината, съдържащи определни епитопи на глутена и отговорни за имунотоксичността му, водят до антигенно представяне на пептида от толерогенни антиген-представящи клетки. Те от своя страна вместо да активират цитотоксични Т лимфоцити, водят до промотиране на глиадин-специфични Тregs, които възстановяват интестиналния толеранс към глутена.

Докато ваксината NexVax2 ще се прилага при болни с целиакия, продължават да се търсят възможности и за предотвратяване възникването на заболяването. 5-годишното проучване TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Youth), проведено в 6 изследователски центрове в САЩ и Европа (Финландия, Германия, Швеция), включващо 6436 деца, изследва различни епидемиологични фактори за развитие на диабет тип 1 при деца, включително и кърменето и захранването с глутен. От тях при проследяването 773 (12%) са били с положителен тест за автоантитела срещу тъканна трансглутаминазата (anti-tTGA), а 307 (5%) са били диагностицирани с целиакия (посредством биопсично изследване). 

Средната възраст към момента на въвеждане на зърнени култури, съдържащи глутен, е 26,1 седмици. Само 6% от децата са се запознали с глутена преди възрастта от 4 месеца, докато 58% получил първата си порция глутен след 6-месечна възраст. В това изследване, въвеждането на глутен преди 4-месечна възраст или след 6-месечна възраст не е имал ефект върху риска за развитие на целиакия при децата. 

По отношение на кърменето – средната му продължителност в изследваната група деца е 34,7 седмици. В сравнение с децата, при които кърменето е преустановено преди въвеждането на глутен, деца, които са кърмени в продължение на повече от 1 месец след консумация на глутен имат 1,23 пъти по-висок риск (95% CI, 1.05 – 1.44) за наличие на anti-tTG антитела, но не се свързва с по-висок риск за развитие на целиакия.

Други алтернативни ваксини на NexVax2 се базират на принципа за превенция възникването на заболяването чрез неразпознаване на глиадина като «опасен» белтък. Използването на цикличен или димерен пептиден аналог на глиадина, който блокира свързването на отговорната HLA-молекула (в над 95% HLА-DQ2.5) към имунодоминантния глиадинов епитоп. Така попадналият в лигавицата глиадин няма да се разпознае от HLA-молекулата, тъй като тя ще е недостъпна. 

Ако не се осъществи неправилно разпознаване между глиадиновите пептиди и съответните антиген-представящи клетки, носещи HLA-молекулите, няма да възникне и ексцесивен увреждащ имунен отговор към глутена. Няма да се активират глиадин-специфични цитотоксични Т лимфоцити и съответно увреждане на мукозата на тънките черва.

Данните от последните проучвания сочат, че броят на чревните T регулаторни клетки се увеличава при пациентите с целиакия, но тяхната функция е ограниничена от цитокини като IL-15 и IL-21. Превецията на болестта чрез ограничаване на рисковите фактори на околната среда (време на въвеждане на глутена и т.н.) засега са с малко значение. Ваксините за превенция на болестта, базирани на HLA-разпознаването, както и тези, използващи модифицирани глиадинови пептиди, които да възстановят загубения имунен толеранс към глутена в храната, са обещаващи. Клиничната им ефективност обаче, все още предстои да бъде доказана.

Материалът е публикуван за първи път в сайта medicalnews.bg през 2015 г.

Референции:
1. Rossi M. Vaccination and other antigen-specific immunomodulatory strategies in celiac disease. Dig Dis. 2015;33(2):282-9. doi: 10.1159/000369511. Epub 2015 Apr 22.
2. TEDDY STUDY GROUP. Age at Gluten Introduction and Risk of Celiac Disease
Pediatrics. 2015;135:239-245

Диагностични и терапевтични възможности на Т регулаторните клетки при чернодробна трансплантация

От имуносупресивната терапия, прилагана при трансплантация, само Everolimus има стимулиращ ефект върху Treg клетките. Останалите имуносупресанти, насочени към потискане на Т лимфоцитите, влияят на всички техни популации, вкл. на Тreg клетките.

Докато плазмените нива на имуносупресивните лекарства са обект на клиничната лаборатория и фармакология, степента на имуносупресия се определя от баланса между активирането на имунни клетки и създаване на толерантност. По този начин Treg клетките могат да бъдат използвани като биомаркер за посттрансплантационен толеранс.

Редица проучвания вече предложиха специален алгоритъм за анализ на Treg лимфоцити при трансплантации. Консенсус относно имуносупресивната терапия, приет в Барселона през 2016 г., предлага Treg клетките да бъдат един от възможните показатели за предсказване на започващо отхвърляне на присадката и за оценка на ефективността на имуносупресивната терапия.

Някои автори описват, че при пациенти след чернодробна трансплантация процентът на Treg клетките е нараснал значително до достигане на стойности, близки или по-високи от тези при здрави индивиди в края на първата седмица след трансплантацията.

През последните няколко години научен интерес е фокусиран върху Treg клетките не само като диагностичен показател, но и като терапевтична възможност при трансплантация. Понастоящем няколко проучвания, които изследват трансфера на Treg клетки след трансплантации на солидни органи и хематопоетични стволови клетки, са в ход. Целта на тази нова терапия е да се увеличи броят на регулаторните Т клетки в реципиентите, за да се постигне имунна толерантност и да се намали възможността за отхвърляне.

За първи път бе съгласуван протокол за изолиране на Tregs клетки в съответствие с изискванията за добра лабораторна практика още през 2006 г., а адоптивният трансферът на Treg беше осъществен през 2009 г.

Клетките могат да бъдат изолирани от периферна кръв или пъпна връв. В повечето лаборатории Treg лимфоцитите се сортират по CliniMACS система (CliniMACS TM Instruments, Miltenyi Biotec Bergisch Gladbach, Germany) при стерилни условия, намножават се със специфична стимулация и повторно се инжектират в пациента. Друг вариант за сортиране е чрез поточен цитометър.

Понастоящем тези нови технологии са разрешени в три центъра – два в САЩ (Университета в Минесота и Калифорнийския университет) и един в Европа (Университета в Гданск, Полша).

Интересното е, че от текущите единадесет проучвания, четири са за Treg клетки при чернодробна трансплантация. Въпреки факта, че тези проучвания са все още в ранен стадий и има много въпроси относно количеството и честотата на инжектиране на клетките, адоптивният трансфер на регулаторни Т клетки е обещаващ терапевтичен подход.

В заключение, вече е известно, че регулаторните Т клетки са от съществено значение за осигуряването на благоприятна имунната среда за трансплантация на черен дроб. Освен това, тяхното измерване в периферната кръв може да бъде полезен диагностичен инструмент за ранно откриване на отхвърляне на присадката.

Възможността за адоптивен трансфер на регулаторни Т клетки е съвсем нов подход за трансплантационна терапия при хора. Понастоящем данните са оскъдни и не позволяват обширни дискусии, но при правилно прилагане тази нова имунологична терапия дава надежда за все по-успешни трансплантации.

Първа част на темата, посветена на Т регулаторните клетки при чернодробна трансплантация, можете да откриете тук.

Референции:

http://www.mathewsopenaccess.com/PDF/Immunology/M_J_Immu_2_1_007.pdf

Tokiko Nagamura-Inoue, Yuki Yamamoto, Seiichiro Kobayashi, Kazuo Ogami, Kiyoko Izawa, Miki Yuzawa, H. T. and A. T. (2012). Unique Role of mTOR Inhibitor, Everolimus in Inducible Regulatory T Cells | Blood Journal. Blood, 120, 4349.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26977997

Levitsky, J., Miller, J., Huang, X., Gallon, L., Leventhal, J. R., & Mathew, J. M. (2016). Immunoregulatory effects of everolimus on in vitro alloimmune responses. PLoS ONE, 11(6). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156535

Behnam Sani, K., & Sawitzki, B. (2017). Immune monitoring as prerequisite for transplantation tolerance trials. Clinical and Experimental Immunology, 189(2), 158–170. https://doi.org/10.1111/cei.12988

Sebastiaan Heidt and Kathryn J. Wood, D. P. (2013). Europe PMC Funders Group Europe PMC Funders Author Manuscripts BIOMARKERS OF OPERATIONAL TOLERANCE IN SOLID ORGAN TRANSPLANTATION, 6(4), 281–293. https://doi.org/10.1517/17530059.2012.680019.BIOMARKERS

Streitz, M., Miloud, T., Kapinsky, M., Reed, M. R., Magari, R., Geissler, E. K., … Sawitzki, B. (2013). Standardization of whole blood immune phenotype monitoring for clinical trials: panels and methods from the ONE study. Transplantation Research, 2(1), 17. https://doi.org/10.1186/2047-1440-2-17

Brunet, M., Shipkova, M., Gelder, T. Van, Wieland, E., Sommerer, C., Budde, K., … Oellerich, M. (2016). Barcelona Consensus on Biomarker-Based Immunosuppressive Drugs Management in Solid Organ Transplantation, 38(2), 1–20. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000000287

Haarer, J., Riquelme, P., Hoffmann, P., Schnitzbauer, A., Schlitt, H. J., Sawitzki, B., … Hutchinson, J. A. (2016). Early Enrichment and Restitution of the Peripheral Blood Treg Pool Is Associated With Rejection-Free Stable Immunosuppression After Liver Transplantation. Transplantation, 100(7), e39–e40. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001190

Hoffmann P, Boeld T, Eder R, et al. (2006). Isolation of CD4+CD25+ regulatory T cells for clinical trials. Biol Blood Marrow Transplant, 12, 267.

Trzonkowski P, Bieniaszewska M, Ju scin ska J, et al. (2009). First-in-man clinical results of the treatment of patients with graft versus host disease with human ex vivo expanded CD4+CD25+CD127 T regulatory cells. Clin Immunol, 133, 22.

Brunstein CG, Miller JS, Cao Q, et al. (2011). Infusion of ex vivo expanded T regulatory cells in adults transplanted with umbilical cord blood: safety profile and detection kinetics. Blood, 117, 1061.

Yadav, M., Louvet, C., Davini, D., Gardner, J. M., Martinez-Llordella, M., Bailey-Bucktrout, S., … Bluestone, J. A. (2012). Neuropilin-1 distinguishes natural and inducible regulatory T cells among regulatory T cell subsets in vivo. The Journal of Experimental Medicine, 209(10), 1713–1722. https://doi.org/10.1084/jem.20120822

Какви са разликите между биологичните и биоподобните медикаменти?

През последните 30 години биологичните лекарства навлязоха широко в практиката. Биологичното лекарство е обикновено голяма молекула, която се произвежда от жива клетка или нейни продукти, и която се използва за превенция, диагностика или лечение на различни заболявания, най-често туморни и възпалителни. Прочети още »

Какво означава „биологична“ терапия?

Научните постижения и разкрития в последните години по отношение на възникването и развитието на различни заболявания, сред които автоимунни, възпалителни и туморни, позволиха създаването на нови лекарства, едни от които наречени биологични. Биологичните лекарства са насочени срещу определени молекули, участващи в болестния процeс, и които се явяват като допълнение на прилаганата към момента конвенционална терапия при дадените заболявания.Прочети още »