Д-р Лазова: Наблюдаваме „скрита“ вълна от деца с MIS-C синдром след вече прекаран ковид

Поканих д-р Снежина Лазова, дм, специалист по детски и белодробни болести, за да поговорим за една пренебрегвана тема, а именно – как децата боледуват от COVID-19.

Д-р Лазова, да започнем с това какви симптоми наблюдавате при децата с COVID-19  най-често? По-тежко ли е протичането при тази вълна?

Настоящата епидемична вълна е по-значима от предходната по отношение на педиатричната популация. В резултат на повсеместното разпространение на вируса в обществото,

наблюдаваме засягане на всички възрастови групи – от кърмаческа до юношеска възраст.

Наблюдава се и по-разнообразна клинична картина. Освен характерните повишена температура, отпадналост, главоболие, загуба на вкус/обоняние

при по-големите деца и предимно стомашно-чревни симптоми с повишена температура при по-малките, наблюдаване и деца с клинична картина на остър ларинготрахеит, например.

Това би могло да се дължи на евентуална ко-инфекция на новия коронавирус с други респираторни патогени, които са характерни за сезона – респираторно синцитиален вирус, бокавируси, микоплазма, дори и някои епизодични случаи на инфлуенца.

Photo by Andrea Piacquadio on Pexels.com

Кога и защо се налага децата с COVID-19 да постъпят в болница?

До момента лекуваните за Ковид пневмония деца прекарват инфекцията доброкачествено, като при тях също се наблюдават характерните рентгенологични промени.

При част от децата се налага провеждане на кислородотерапия, като тези с наднормено тегло и затлъстяване показват тенденция за по-затегнато протичане, без да се стига до прогресивна дихателна недостатъчност, както при възрастните.

При по-малките ни пациенти с коронавирусна инфекция, подобно на всяка друга остра инфекция, протичаща с висока температура, повръщане или диария, води до различно по степен обезводняване. При някои деца водеща е коремната болка, наподобяваща симптомите на остър апендицит, което налага ежедневното им проследяване и преценка на терапевтичното поведение от  екип педиатри и детски хирурзи.

Сериозен проблем представляват и децата с придружаващи хронични заболявания, когато в даден момент се срещнат с вируса. В това число влизат деца със сърдечно-съдови, онко-хематологични, чернодробни и бъбречни и други заболявания. И в момента има в детското Ковид отделение такива пациенти, лечението на които се провежда в тясна колаборация с проследяващите ги специалисти.

Има ли тежко боледуващи от инфекцията деца? Защо възможността за това се пропуска често в обществените дискусии по темата?

До късната есен на 2020 година се наблюдаваха епизодични случаи на доказана коронавирусна инфекция при деца, предимно амбулаторно преминали пациенти, без индикации за болнично лечение. Успоредно с нарастването на случаите при възрастни през ноември-декември 2020, зачестиха и преминалите през педиатричния триаж позитивни деца, при част от които се проведе болнично лечение.

По-тежко протичане се наблюдава при няколко пациента в юношеска възраст с наднормено тегло и затлъстяване, при които заболяването протече подобно на възрастните, но без прогресиране на дихателната недостатъчност.

При изолирани случаи на деца със сериозни и тежки придружаващи заболявания заболяването протече неблагоприятно.

Сериозно усложнение с тежко белодробно засягане и инсулт наблюдавахме при 16 годишно момиче, към чиято история цяла България стана съпричастна.

След 4 месечно лечение от мултидисциплинарен екип детски реаниматори, детски хирурзи и педиатри, детето бе изписано в дома и продължава да се възстановява.

Photo by Polina Tankilevitch on Pexels.com

Какво бихте ни разказали за т.нар. мултисистемен възпалителен синдром при децата (бел. ред. MIS-C)? За какво трябва да следят родителите?

По-обезпокоителна за нас педиатрите се оказа втората „скрита“ вълна от деца със симптоми на мултисистемен възпалителен отговор след вече прекарана коронавирусна инфекция, която започна началото на месец декември 2020 с пик по Коледните празници.

Става въпрос за така наречения MIS-C синдром, за който алармираха детските ревматолози още средата на миналата година. Често тези деца са прекарали инфекцията безсимптомно и за нея свидетелстват данните за контакт с позитивен член от семейството и/или положителните ИгГ антитела.

Обичайно след 4 до 6 седмици се проявяват комплекс от симптоми и отклонения от лабораторните изследвания, които могат да включват

остра коремна болка, която понякога имитира остър хирургичен корем, висока температура, придружена с кожен обрив, увеличени лимфни възли, понякога отоци.

При това състояние може да бъдат засегнати редица органи и системи – бял дроб, сърце, черен дроб, черва, бъбреци, кожа, ЦНС. При повечето от пациентите ни имаше засягане на обвивката на сърцето – перикарда, при малка част и на миокарда, при едно момче в юношеска възраст се доказа инфаркт на миокарда с ЯМР и то продължи своето лечение в НКБ.

С втората голяма епидемична вълна, която започна през края на месец февруари на настоящата година и набра сила през целия месец март, успоредно с нарастващата бройка деца, хоспитализирани по повод остра коронавирусна инфекция, не закъсняха и случаите на деца с MIS-C синдром.

За разлика от първата вълна засегнати са и двата пола, а децата са от едногодишна до 16 годишна възраст. При повечето деца водещо е поддържането на висока температура с труден и частичен ефект от температуро-понижаващи средства и коремната болка, която често ги довежда до спешен педиатричен или детски хирургичен кабинет.

От кръвните изследвания по правило се наблюдават силно завишени маркери на възпаление – CRP, прокалцитонин, феритин, фибриноген, нерядко и силно завишен Д-димер.

От образните изследвания честа находка е наличието на свободно подвижна течност в коремната кухина, както и наличието на уголемени мезентериални лимфни възли (мезентериален лимфаденит).

Ваксините срещу COVID-19 се оказаха изключително безопасни и ефективни при възрастни. Можем ли да очакваме подобни резултати и надежди и при децата?

По отношение на въпроса с ваксините, имунизирането на детската популация би имало немалко и не маловажни положителни ефекти.

Photo by CDC on Pexels.com

От една страна децата са един от векторите на разпространение на инфекцията. Дори и да прекарват заболяването по-леко, с много по-ниска смъртност, все пак се наблюдават и по-тежко и затегнато протичащи случаи, както и пост-инфекциозни усложнения като вече споменатия мулти-системен инфламаторен синдром.

Осигуряването на ваксинално покритие на децата е ключов фактор за завръщането им към техния нормален и естествен начин на живот, който включва игри и реални контакти с връстниците, спортни и училищни занимания.

В допълнение, опитът ни от ваксиналните програми при деца до момента показва много демонстративно, че имунизирането на детската популация води до индиректни положителни ефекти на намаляване на заболеваемостта сред възрастното население и по-специално уязвимата група над 65 години.

Преди да се пристъпи към такава важна крачка и преди да можем да се изправим пред родителите и да препоръчаме дадена ваксина, е необходимо провеждането на контролирани клинични проучвания и събирането на достатъчно количество и качество данни за безопасността и ефективността на ваксините и в детска възраст.

Д-р Лазова, благодаря Ви за отделеното време и толкова полезните отговори. Какво бихте казали на родителите, които в момента се притесняват за цялостното здраве на децата – физическо, психическо?

Изминалата година бе сериозно предизвикателство за всички членове на обществото, без изключения. Несъмнено тя промени начина на живот, включително и на децата. Отрази се както върху физическото, така и върху психическото им здраве и социален живот. Най-засегнати бяха децата, които поради напрегнатата епидемиологична обстановка, останаха зад екраните на електронното училище през  по-голямата част от учебната година.

При симптоми на остра респираторна инфекция в помощ са антигенните тестове, включително и тези за домашна употреба.

При позитивен резултат родителите не бива да изпадат в паника.

При повечето деца коронавирусната инфекция протича доброкачествено. Алармиращи симптоми са поддържането на висока температура, признаци на обезводняване, както и засилваща се кашлица и затруднено дишане на фона на провеждано домашно лечение, обща отпадналост и вялост.  В тези случаи родителите трябва да потърсят лекарска помощ с цел провеждане на диагностични изследвания и обективна оценка на състоянието на детето и необходимостта от провеждане на болнично лечение.

Не бива да се забравя, че успоредно със SARS-CoV-2 не са спрели да циркулират и редица други респираторни вируси, които могат да причинят от леки до по-сериозни инфекции на горни и долни дихателни пътища, нерядко налагащи болнично лечение особено при децата под 5 годишна възраст.  

Photo by Gustavo Fring on Pexels.com

В настоящата епидемична обстановка при случай на дете с повишена температура без ясен фокус на инфекция, кожен обрив, остра и силна коремна болка, увеличени лимфни възли и най-вече данни за повишена възпалителна активност от лабораторните изследвания, следва да се има предвид и мултисистемния възпалителен пост-ковиден (MIS-C) синдром.

По отношение на профилактиката преди всичко фокус и за деца и възрастни продължават да бъдат здравословното и разнообразно хранене и достатъчната физическа активност с максимално ограничаване на екранното време, при спазване на противоепидемичните мерки.

С настъпването на пролетта и лятото е важно да поощряваме децата да прекарват повече време навън в игри и активни физически занимания. Това ще им даде възможност да компенсират времето, прекарано в изолация и да се подготвят физически и психически за новата учебна година.

Визитка:

Д-р Снежина Лазова е детски пулмолог и педиатър, преподавател в Медицински Университет София. Професионалната й експертиза обхваща, както общо-педиатричната патология (спешни и хронични състояния), така и диапазона от заболявания на дихателната система в детска възраст, с фокус върху бронхиална астма и атопия при деца, функционално изследване на дишането и различните форми на респираторни инфекции. Научните й интереси са насочени в сферата на детската пулмология, алергология и функционална диагностика.

Контакти:  

Отделение по педиатрия, УМБАЛСМ „Н.И.Пирогов“, МЦ „ InSpiro”, МУ София, ФОЗ, Катедра Здравни Грижи.

Биомаркерът периостин за белодробна астма

Кратко съобщение на български екип, начело с д-р Деница Димитрова, публикувано през месец юли 2019 г. в списание Comptes rendus de l’Acade’mie bulgare des Sciences, публикува резултати за серумен периостин при пациенти с астма. Резултатите показаха какви са нивата на серумния периостин при пациенти с умерена и тежка персистираща астма, и оцениха наличието на асоциации с клинични характеристики на болните, функционални параметри на дихателната функция и маркери на възпалението.

Прочети още »

Серумни нива на IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 и IL-17A в предварително определени групи от възрастни пациенти с умерена и тежка бронхиална астма

Проучване на D. Dimitrova и сътр. при български пациенти, публикувано в началото на месец юли 2019 г. в списание Respiratory Medicine установи, че:

  • FeNO и кръвните еозинофили са полезни биомаркери за оценка на контрола и тежестта на бронхиалната астма при възрастни;
  • Потвърдена е връзката между високото еозинофилно число в кръвта и серумните нива на IL-5.
  • Има връзка между IL-6, IL-13 и IL-17A с бронхиална астма тип 2.

Бронхиалната астма (БА) е комплексно заболяване, характеризиращо се с персистиращо възпаление. Издишваният азотен оксид (FeNO) и броят на еозинофилите в кръвта се считат за биомаркери за ендотип 2 на БА.

Целта на проучването ни беше да ​​анализираме група от серумни интерлевкини и общ IgE в предварително определени според FeNO и брой еозинофили групи от пациенти с умерена и тежка БА.

Серумните нива на IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 и IL-17A (ELISA) бяха измерени при 30 здрави контроли и 80 възрастни пациенти с БА. Пациентите от БА бяха разделени на 4 групи.

  • Група 1: Ниско FeNO / Low b-Eos (n = 23; 28.8%);
  • Група 2: Ниско FeNO / High b-Eos (n = 17; 21.3%);
  • Група 3: Високо FeNO / Low b-Eos (n = 15; 18.8%);
  • Група 4: Високо FeNO / High b-Eos (n = 25; 31.3%).

Всички интерлевкини и общия IgE бяха значително по-високи при пациенти с БA в сравнение със здравите лица. Нивата на IL-5 бяха най-високи в група 2 (р<0.05). Нивата на IL-6, IL-13 и IL-17A бяха повишени в групи 2, 3 и 4 в сравнение с контролите (р<0.05). Смятаме, че по-високите нива на IL-8 са свързани с модела на настоящите пушачи.

Най-високи нива на IL-17A са открити при групите от тип 2 БА с чести обостряния, предимно неконтролирани и тежки пациенти. Открихме различен модел за всяка група въз основа на демографски, клинични, функционални, имунологични и възпалителни характеристики.

В заключение, смятаме, че FeNO и b-Eos са полезни при идентифицирането на тежките подгрупи тип БA с чести обостряния. IL-5, IL-6, IL-13 и IL-17A участват в персистиращия имунен отговор при тип 2 умерена и тежка БA.

Нашият подход потвърди съществуването на ендотип на рефрактерни, тежки астми тип 2, протичащи с високи нива на IL17A в реалната практика.

 

Референции:

https://authors.elsevier.com/c/1ZIel3P3QugYO4 

Свободно сваляне на публикацията ще е възможно на посочения линк до 17-ти август 2019 г.

Здравна читанка: Злополучният урок

По повод международния ден против тютюнопушенето (31-ви май) споделям с Вас разсъжденията си върху литературната творба „Злополучният урок“ от Димитър Точев. Прочети още »

ИМУНОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ НА ДЕТСКИ БЕЛОДРОБНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Редица детски белодробни заболявания имат имунологични механизми за развитие, напр. белодробна астма, алергичен ринит, муковисцидоза и други. Все повече се обсъжда и ролята на витамин Д като имуномодулатор с влияние върху протичането и прогнозата на тези заболявания.

Астмата е едно от най-честите белодробни заболявания при децата с честота 8-10%. Характеризира се с хронично възпаление на дихателните пътища, в патогенезата на което играят роля възпалителни и структурни клетки – Т-лимфоцити, IgE-продуциращи плазмоцити, еозинофили, мастоцити, макрофаги, епителни клетки, фибробласти и гладкомускулни клетки на бронхите, както и голяма палитра проинфламаторни и цитотоксични медиатори и цитокини (IL-6, IL-8, IL-12, IL-4, IL-10, IL-13, IFN-g, IL-17). Това я прави комплексно и хетерогенно заболяване, което се характеризира с интермитентна и обратима обструкция и хронично възпаление на дихателните пътища, вследствие на бронхиална хиперреактивност и инфилтрация на дихателната субмукоза с имунокомпетентни клетки. Обструкцията е вариабилна и обратима, спонтанна или под влияние на лечението. Наблюдава се и повишение на бронхиалния отговор към различни специфични и неспецифични стимули. Около 80% от астматиците са диагностицирани преди 6-тата им година, което доказва ранното начало на заболяването, чийто естествен ход се манифестира с прогресиращ спад в показателите на дихателната функция като форсиран експираторен обем за 1 секунда, както и поддържане на постоянна бронхиална хиперреактивност, най-вероятно директно повлияна от възпалителни и структурни изменения.

От участващите в патогенезата на астмата Т-лимфоцити най-широко застъпени са CD4+ T-хелперните клетки, тип Th2, за които се смята, че секретирайки IL-4, IL-5 и IL-13 подпомагат превключването на плазмоцитите към синтеза на IgE, развитието на еозинофилите, хиперреактивността на лигавиците чрез директно въздействие върху епителните и гладкомускулните клетки. По-наскоро описаната субпопулация от CD4 Th-лимфоцити, която произвежда основно IL-17, наречени Th17 лимфоцити, показва критична роля в патогенезата на неспецифична бронхиална реактивност, бронхиална астма, хроничен бронхит, обструктивна белодробна болест, муковисцидоза, алергичен ринит, алергични конюнктивит и дерматит, хранителни алергии, остър респираторен дистрес синдром, болест на Крон, улцерозен колит, ревматоиден артрит, мултиплена склероза, системен лупус, псориазис, отхвърляне на трансплантиран бъбрек, колоректалeн карцином и други. От друга страна, Th17 клетките участват и във физиологичните функции на организма, особено на епителните и мукозни повърхности. В дихателните пътища те са междинно звено между вродения и придобития имунитет, като играят съществена роля в защитата на организма срещу гъби и екстрацелуларни бактерии чрез бързото иницииране на остър възпалителен отговор с доминиращо участие на неутрофили. Тh17 подпомагат ефективните имунни отговори и контрола срещу бактериалните инфекции, например Propionibacterium acnes, Citrobacter rodentium, Klebsiella pneumoniae, Bordetella pertussis, Bacteroides species, Borrelia species, Mycobacterium tuberculosis, както и някои гъби, като Candida albicans и други. IL-17 медиираното възпаление се характеризира с първоначално дразнене от патоген или алерген и последващо диференциране на IL-17 продуциращи клетки от наивни Т-лимфоцити. Секретираните от Th17 лимфоцитите цитокини (IL-17A, IL-17F, IL-22) и други индуцират клетките на лигавицата и имунните клетки на вродения имунитет да секретират голямо количество инфламаторни цитокини и хемокини, които привличат локално мастоцити, еозинофили, базофили и водят до усилени имунни отговори. Привлечените клетки от своя страна продуцират IL-25, който увеличава Th2 отговорите и съответно IL-5 и IL-13 секрецията, което създава предпоставки за възникване на астма или обостря подлежаща такава. Отделените кислородни радикали и други медиатори срещу микробната инвазия участват в увреждането на тъканите локално.

Нашите проучвания върху Th17 лимфоцитите и детска астма, можете да намерите тук и тук.

Все още не всички механизми на участието на Th17 в патогенезата на бронхиалната астма са изучени, но повечето данни в литературата заключават, че при астмата, особено тежката, възпалението на дихателните пътища е движено от Th2 заедно с Th17 лимфоцити. В бронхо-алвеоларен лаваж, серум и храчка са установени високи нива на IL-17. Проучванията на Irvin и сътрудници (2014) са в подкрепа на хипотезата, че пациентите с преобладаващо едновременно присъствие на Th2 и Th17 лимфоцити по-трудно се поддават на лечение, имат по-тежка дихателна обструкция и хиперреактивност на пътищата. Други изследователи посочват, че повишеното ниво на IL-17 се асоциира с тежестта на хиперреактивността, неутрофилна инфилтрация, обостряне на астмата, със слаб отговор към терапията, особено към стероидната, продукция на фибротични медиатори и ремоделиране на дихателните пътища, изразена еозинофилия. Увеличеният серумен IL-17 маркер е независим рисков фактор за тежка астма. Така, без да се изключва хетерогенността на заболяването, разкриването на нови механизми в патогенезата на болестта би могло да подпомогне терапията именно на пациентите с най-тежки симптоми. От друга страна, повлияването на Th17 клетките и техните цитокини трябва да бъде обмисляно с голямо внимание поради есенциалните им физиологични функции, които те изпълняват в организма.

В литературата има данни за повишени нива на IL-17 и при пациентите с муковисцидоза както при болни в краен стадий, така и при новодиагностицирани. Вероятно секрецията на IL-17 е свързана с патогенно дразнене, особено от Pseudomonas aeruginosa. При здрави индивиди повишените нива на цитокина по време на инфекцията могат също да се наблюдават, но след очистването й, възпалението преминава. При пациентите с муковисцидоза обаче острото възпаление преминава в хронично с основно участие на Th17 субпопулацията и поддържане на неутрофилна инфилтрация, която допълнително уврежда тъканите чрез отделяните свободни радикали и ензими. При хроничната обструктивна белодробна болест някои автори съобщават за повишена експресия на IL-17 в бронхиалната субмукоза, докато други не установяват такава.

Говорейки за имунологичните механизми при белодробните заболявания, в последните години интензивно изучаван и описван като имуномодулатор с потенциална роля в редица хронични заболявания е хормонът витамин Д. Биологичните функции на витамин Д надхвърлят известните му роли в калциево-фосфатната хомеостаза и костния метаболизъм. Рецептори за витамин Д са намерени и върху много имунни клетки (активирани Т и В лимфоцити, моноцити, антиген-представящи клетки и други), чрез които витамин Д осъществява разнообразни цитокин-модулиращи ефекти. Витамин Д още намалява диференциацията и експанзията на Th17 лимфоцитите, които потенцират по-тежко протичаща и рефрактерна на стероидно лечение астма при деца. От друга страна, данните за потискането на Th2 oтговорите от витамин Д са противоречиви, но повечето проучвания показват, че терапията с витамина намалява нивата на IL-4 в бронхоалвеоларната течност и Th2 възпалителните отговори, блокиране миграцията на еозинофили и намаляване нивата на IL-5 при миши модели. При деца няколко големи проучвания доказват асоциация между наличие на астма и дефицит (54%) или недостатъчност на витамин Д (86%). Нещо повече тази недостатъчност се асоциира с намалена белодробна функция при деца и възрастни, с по-тежко протичаща астма, с необходимост от антиинфламаторни лекарства. При южноамерикански деца на възраст между 6 и 14 години е установена обратнопропорционална корелация между нивата на витамин Д, от една страна, и тоталните IgE с еозинофилния брой, от друга. На база тези данни са правени и много проучвания със суплементация на витамина при деца и възрастни с атопия, алергичен ринит и астма с противоречиви резултати. Необходими са допълнителни проучвания за ролята на витамин Д при астма както в патофизиологичните механизми, така и като потенциална възможност за терапевтично повлияване на пациентите. 

Целта на всеки педиатър, обслужващ хронично болни пациенти, е да се спре прогресията на заболяването, да се предотвратят обострянията чрез контрол на заболяването и значително подобряване на качеството на живот. Всяко допълнително познание, свързано с патогенезата на заболяването и ролята на определени биомаркери за следене на хода и ефекта от лечението, са стъпка към достигането на тази заветна цел.

Снимка в заглавието: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.07.010

Материалът е публикуван за първи път в списание МедИнфо през 2015 г. в авторски колектив д-р Снежина Лазова, д-р Цветелина Великова, д-р Гергана Петрова, проф. д-р Пенка Переновска.

Референции:

1. Великова Ц, Проучване на имунологични параметри, характеризиращи чревното възпаление, с оглед внедряване на нови показатели за диагноза и следене на клиничния ход при хроничните възпалителни чревни заболявания. Дисертация, in Катедра по клинична лаборатория и клинична имунология. 2014, Медицински Университет: София.
2. Великова Ц, Алтънкова И. 2014 г. Роля на Тh17-лимфоцитната субпопулация при възпалителните чревни заболявания. Годишник на БАКИ: 24-28.
3. Переновскa П. 2011. Мястото на антилевкотриените в лечението на бронхиалната обструкция, предизвикана от физическо усилие, при деца. Наука пулмология 6(1): 42-46
4. Петрова Г. 2008. Муковисцидоза – старо заболяване, изискващо модерен мултидисциплинарен подход, част II. Наука пулмология 3(3): 106-108.
5. Agache I, Ciobanu C, Agache C, Anghel M. Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma. Respiratory medicine 104(8): 1131-1137.
6. Aujla SJ,Alcorn JF. 2008. T(H)17 cells in asthma and inflammation. Biochimica et biophysica acta 1810(11): 1066-1079.
7. Aujla SJ, Dubin PJ, Kolls JK. 2007. Interleukin-17 in pulmonary host defense. Experimental lung research 33(10): 507-518.
8. Brehm JM, Celedon JC, Soto-Quiros ME, Avila L, Hunninghake GM, Forno E, Laskey D, Sylvia JS, Hollis BW, Weiss ST, Litonjua AA. 2009. Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood asthma in Costa Rica. American journal of respiratory and critical care medicine 179(9): 765-771.
9. Brehm JM, Schuemann B, Fuhlbrigge AL, Hollis BW, Strunk RC, Zeiger RS, Weiss ST, Litonjua AA. Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations in the Childhood Asthma Management Program study. The Journal of allergy and clinical immunology 126(1): 52-58 e55.
10. Hamzaoui A, Berraies A, Hamdi B, Kaabachi W, Ammar J, Hamzaoui K. Vitamin D reduces the differentiation and expansion of Th17 cells in young asthmatic children. Immunobiology 219(11): 873-879.
11. Irvin C, Zafar I, Good J, Rollins D, Christianson C, Gorska MM, Martin RJ, Alam R. Increased frequency of dual-positive TH2/TH17 cells in bronchoalveolar lavage fluid characterizes a population of patients with severe asthma. The Journal of allergy and clinical immunology 134(5): 1175-1186 e1177.
12.Kerzel S, Dehne J, Rogosch T, Schaub B, Maier RF, M. Z. 2012. Th17 cell frequency in peripheral blood from children with allergic asthma correlates with the level of asthma control. Jornal de pediatria 161(6): 1172-1174.
13. Lange NE, Litonjua A, Hawrylowicz CM, Weiss S. 2009. Vitamin D, the immune system and asthma. Expert review of clinical immunology 5(6): 693-702.
14. McKinley L, Alcorn JF, Peterson A, Dupont RB, Kapadia S, Logar A, Henry A, Irvin CG, Piganelli JD, Ray A, Kolls JK. 2008. TH17 cells mediate steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice. J Immunol 181(6):
 4089-4097.
15. Nembrini C, Marsland BJ, Kopf M. 2009. IL-17-producing T cells in lung immunity and inflammation. The Journal of allergy and clinical immunology 123(5): 986-994; quiz 995-986.
16. Newcomb DC,Peebles RS, Jr. Th17-mediated inflammation in asthma. Current opinion in immunology 25(6): 755-760.
17. Sutherland ER, Goleva E, Jackson LP, Stevens AD, Leung DY. Vitamin D levels, lung function, and steroid response in adult asthma. American journal of respiratory and critical care medicine 181(7): 699-704.
18. Tan HL, Regamey N, Brown S, Bush A, Lloyd CM, Davies JC. The Th17 pathway in cystic fibrosis lung disease. American journal of respiratory and critical care medicine 184(2): 252-258.
19. Yssel H,Groux H. 2000. Characterization of T cell subpopulations involved in the pathogenesis of asthma and allergic diseases. International archives of allergy and immunology 121(1): 10-18.