Категория: Трансплантационна имунология

Цветина Петрова: В природата оцелява разумът, който върви с емпатията

drvelikovaВашият коментар

Представям Ви Цветина Петрова – един от основателите на Родители за безопасно образование. Тя и нейните съмишленици вече повече от година са ангажирани с каузата да осигурят дистанционно обучение по избор, безопасни условия в училище и добро образование на децата.

Представете се накратко.

Цветина Петрова, по образование към Балканист, като интереси – световно изкуство и култура. Един от основателите на Родители за безопасно образование.

Как хората биха могли да се ориентират коя информация е вярна и коя съмнителна?

Потокът от информацията е изключително голям, хаотичен и объркващ хората. Това ги прави несигурни и податливи на фалшиви новини.

Критичното мислене е водещо. Но то трябва да бъде основано на официална научна информация.

Оказа че, че в България има авторитети, които абсолютно целенасочено и самодоволно от самото начало на пандемия до този момент не спират да тиражират откровени лъжи.

Това е един ужасяващ политически трик и средство за постигане на лични цели. На цената на човешки животи.

В нормалните общества, които ценят живота, за които здравето е от първостепенно значение, това или не се случва, или ако се случи се предприемат адекватни мерки срещу такива лица.

Категорично, доверието трябва да бъде дадено на хората, които работят с официална, научна информация, които не се крият от неудобни въпроси, които са доказани експерти, хора на истинската наука, а не на съчинения във Фейсбук, партийно събрание или на маса с приятели.

Хора, които със средствата на знанието, анализа и данните успяват да докажат дадено твърдение или съответно да опровергаят друго, като ползват само достоверни източници и емпирично доказани информация. Доверявам се на опита, на разума. Вярвам на тези хора, които правят всичко възможно, за да бъде опазен живота и здравето. Които имат правилно подредени приоритети.

За които човечността не е само красива дума в книгите, а нещо което ги води по пътя им. Не вярвам на измислени герои.

Защо според Вас са толкова разпространени конспиративните теории за здравето?

Причината за това е изключително тъжна.

Оказа се, че българският народ има впечатляващо ниска функционална грамотност, не умее да прави причинено – следствени връзки, не желае да разсъждава, приема онази информация, която лесно може да обработи, която кореспондира с неговата представа за живота и която не нарушава битието му.

Значителна част от обществото няма елементарни научни познания, не се интересува от нищо, което е извън кръга на неговия личен живот и ежедневие, не желае да се образова, не обича нищо да го изкарва извън комфорта му и навиците, независимо че то може да бъде полезно за него.

За мен е по-интересен фактът, че много интелигенти хора се оказаха подвластни на фалшивата информация. Интелигентният човек е критичен, задава въпроси, търси отговори, твърде често е и скептичен. Той често подлага под съмнение фактите, търси различните ракурси на един въпрос. Когато обаче към интелекта се добави и голямо его, това затруднява обективността.

Твърде често интелигентни хора в България имат изключително висока самооценка. Те смятат, че разбират от абсолютно всичко, че компетентността им е всестранна, че имат правото да подлагат под въпрос дори доказани авторитети, доказани данни и факти. А това е доста тъжно.

Защото, ако искаш да си купиш картина – ще отидеш при художник, ако искаш да слушаш музика – ще отидеш на концерт, ако искаш да знаеш повече за науката – ще питаш учен. Ако имаш нужда от лекар – отиваш на лекар. Толква е простичко.

Твърде често тези хора смятат, че светът е съставен от простолюдие, което може да бъде манипулирано и контролирано от по-висока инстанция. Респективно, те като висок интелект смятат, че трудно биха могли да се повлияят от такава спекулация. Защото са различни, защото свръх-разумът им принадлежи – според тях.

В част от случаите те са самовлюбени и себични, никой не може да стои по-високо от тях и никой няма правото да им казва какво трябва да мислят и как да действат в определени ситуации и условия.

Възприемат себе си като нестандартни, като бунтари и затова търсят причинно-следствени връзки там, където ги няма. А очевидните такива им се струват твърде елементарни за високото ниво на интелекта и възприятията им. И най-вече егото.

Твърде често тези хора стигат до висините на егоизма и себелюбието до такава степен, че спират да виждат другите, забравят какво е съпричастност, забравят какво е сърдечност.

Собствената им представа за свръх-интелект заличава човечността и разума. Тези хора попадат в капана на собствените си илюзии и представи за самите себе си. Те приемат свободата като висша ценност и оставят по пътя други такива като човеколюбие и грижа за ближния.

Смятат, че тази свобода е отредена за хора като тях и те са призвани да дават отпор на всяка форма на ограничаването й. Дори и това да струва човешки животи.

В общи линии, голяма част от българите се оказаха подвластна на конспиративни теории.

Вероятно защото същите тези хора отказват да приемат реалността, тъй като тя е твърде шокираща за тях, не могат да се адаптират и са склонни да приемат всяко друго обяснение, което им се струва по-лесно достъпно /макар и да звучи нелепо/, по-приемливо, по-логично за самите тях.

Обяснение за реалността, което ще ги държи здраво вързани към света, който те познават, независимо от това, че същия този свят се променя. Те търсят и приемат само това, което се доближава най-много до тяхното желание за познатото, удобното, сигурното.

Само че в природата оцеляват по-силните, по-адаптивните. Оцелява разумът, който върви заедно с емпатията.

Разбираем е донякъде отказът от приемане на реалност, ралична от познатата. Но това изадава единствено и само незрялост, страх и първичност, от които самите вярващи в конспирации твъре много се плашат.

Затова решават да назовават първичността си с думи като „прозорливост“, „разум“ и „свобода“. Което само по себе си е крайна заблуда, водеща в този случай до човешки жертви.

Вярата в конспиративни теории, анализи на фалшива информация, тиражиране на невероятни „факти“, които уличават едни или други в действия срещу човечеството, хаотичното говорене на ненаучни данни, цитирането на недостоверни източници, съдържащи манипулативна и лъжлива информация са верния път към самозаблудата.

А всички, които стоят в основата на дезинформацията, при това съвсем целенасочена имат сериозни човешки дефицити.

Какво според Вас е необходимо, за да се повиши здравната култура на населението?

Този процес е изключително важен и необходим и трябва да започне да се случва сега, защото пандемията показа, че обществото има много ниска здравна култура.

На първо място е семейството, което трябва да зададе основата. Не може в първи клас те първа да се учим как се мият ръце и кога, защо не трябва да кашляш в лицето на съучениците си, защо когато си болен, трябва да се лекуваш у дома.

След това идва здравното образование в учебните заведения. То трябва да е част обучителният процес при децата още от детската градина. Необходимо е да бъде представен по достъпен начин, с примери.

Децата са интуитивни и поемат информацията много бързо стига да е представена достатъчно практично, ясно и точно и да бъде съобразена с това, че днес те имат други интереси, имат друга комуникация, други потребности, просто защото живеем в 21 век.

Всяка информация трябва да е бъде подходящо поднесена за съответното поколение. В това няма нищо страшно, напротив, полезно е, защото така помагаме на децата да живеят по-спокойно в тези странни години.

Как водите дискусия с роднини, приятели, колеги, ако сте на различни мнения по даден здравен проблем?

Говоря с емпирични и научни факти. Понякога просто се отказвам, защото правя всичко което е по силите ми, но не мога да променя света, а света може да унищожи мен.

Съвсем наскоро дори ми се наложи да взема важно решение, поради крайно неразбиране на проблема с пандемията.

Кое е най-трудното във Вашата всекидневна работа? Какво затруднява работата Ви?

В борбата за дистанционно обучение по избор, стриктни противоепидемични мерки и ваксини абсолютно невъзможно се оказа да убедим хората, че всичко това спасява животи.

За съжаление безумията на потока от фалшиви новини е проникнал абсолютно навсякъде и това води да още по-безумни желания от страна на обществото.

Не може да правим, каквото си поискаме, не може да не се ваксинираме, да не спазваме мерките, не може при тези условия да оставим училищата да се превърнат в огнища на зараза. Не може, защото това струва животи.

Ето това е най-трудното в работата ми – да убедя хората, че това което казам е реалността, при това базирана на наука и опит.

Коя е областта в медицината, която според Вас е най-неразбираема за хората с немедицинско образование?

Трудно е да се каже, защото хората с немедицинско образование са или „Аз знам всичко, ще се лекувам с ракия, чай и люти чушки“, или търсят помощ когато е необходимо, защото вярват на науката, а не на магии, чайчета и илюзии.

Първият подход е грешен. Не е необходимо да разбираме от всичко, затова има експерти, затова има лекари. Просто трябва да бъдем разумни и да прави това, което трябва, а не което пише в хороскопи или съновници.

Колко време отделяте от свободното си лично време, за да предоставяте вярна и проверена информация в социалните мрежи и медиите?

За щастие, общувам с прекрасни хора, които веднага мога да попитам и да намерят точните достоверни източници.

Кое Ви е най-трудно да представите или обясните на хората?

Подозирам, че вече всичко. Зависи от хората. На едни е трудно да се обясни защо трябва да се ваксинират, на други защо трябва да носят маски и да не се събират по купони, трети – защо дистанционното обучение е необходимо.

Има такива, на които нито едно от тези неща не може да се обясни, защото не ги интересува, защото четат компрометирани лица, информацията им е крайно грешна, защото „разбират от всичко“.

Оказа се, че е трудно да се обясни на населението и на част от представителите на властта какво е дистанционно обучение в общия случай и какво е дистанционно обучение по избор.

Безброй пъти е говорено по тази тема, стига да има желание отсрещната страна не само да чуе, но и да разбере.

Кое Ви разочарова най-много през изминалите месеци?

Хората. Липсата на съпричастност. Липсата на човечност. Това, че все още има хора, които се смеят на нечия трагедия. Невъзможността да се проведе конструктивен диалог.

Това, че доказахме, че сме невежи и лоши, но пък за сметка на това сме агресивни и имаме огромно его.

Кой беше най-трудният период за Вас и семейството Ви досега по време на пандемията?

Цялата пандемия. Трудностите и днес продължават. Живеем в едно общество, зависими сме един от друг, но докато едни ги е грижа и правят всичко по силите си, за да помагат, други проявяват абсолютно безхаберие и цинизъм. Всичко е трудно.

Според Вас кога ще свърши пандемията, ако приемем, че това зависи само от хората и не зависи от самия вирус?

Не мога да отговоря. Страхувам се, че няма да се справим скоро.

Имате ли хоби? Как разпускате от стреса?

Кино. Обожавам киното. Разпускам с изкуство – арт инсталации, фотографии, картини, музика, много музика. Почивам си с виртуални пътешествия по света – природни и исторически, артитектурни, културни забележителности. Чета за Среднокевовието, Космоса.

Какво е Вашето послание към хората?

Бъдете хора – бъдете разумни, бъдете човечни. Никос Казандзакис казва: Единственият начин да спасиш себе си се състои в това, да се бориш да спасиш другите.“

Благодаря Ви за това интервю! Бъдете здрави цялото семейство!

Защо част от бъбречните трансплантации се провалят дори при пълно HLA съвпадение

drvelikovaВашият коментар
Промени в генома могат да обяснят защо част от бъбречните трансплантации се провалят, дори когато донорите и реципиентите са подбрани с пълна съвместимост.

Прочети още »

Трансплантация на панкреасни островни клетки

drvelikovaВашият коментар

Островните клетки на панкреаса могат да бъдат трансплантирани. Тази β – клетъчна заместителна терапия обещава да нормализира нивото на кръвната захар при пациенти със захарен диабет тип 1. Прочети още »

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПРИ АВТОИМУННИ ЧЕРНОДРОБНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

drvelikova1 Коментар

Автоимунните заболявания на жлъчно-чернодробната система водят до органна недостатъчност, което поставя въпроса за алогенна трансплантация като дефинитивна терапия. Имунологичните механизми в основата на подлежащите автоимунни заболявания, обаче, както и имуномедиираните процеси, възникващи след трансплантация, независимо от прилагането на имуносупресивна терапия, създават редица проблеми при тези болни. 

Освен рисковете, свързани със самата трансплантация, трябва да се вземе предвид и възможността за рецидив или де ново поява на автоимунно чернодробно заболяване.

На Табл. 1 са представени основните чернодробни заболявания, показани за чернодробна трансплантация, както и прогнозата след интервенцията[1].

Таблица 1: Индикации за чернодробна трансплантация при някои автоимунни чернодробни заболявания (по Алтънкова и кол., 2015)

Автоимунен хепа­тит и черно­дробна трансплантация

От пациентите с АИХ само около 10% не се повлияват от имуносупресивната терапия и се нуждаят от чернодробна трансплантация при прогресия на заболяването. Кандидатите за трансплантация с АИХ са най-често тези, при които не е постигната ремисия след 4-годишен период на лечение, а приоритет имат болните с остра чернодробна недостатъчност, която не се повлиява от прилаганата терапия; пациентите, достигнали до краен стадий на чернодробна цироза и тези, при които се е развил хепатоцелуларен карцином.

Острата чернодробна недостатъчност, като усложнение на АИХ, може да се наблюдава при около 20% от пациентите.

Една трета от тях се повлияват от кортикостероидна терапия, но за останалите спешната чернодробна трансплантация е единственото лечение. Други критерии за приоритизиране и спешна чернодробна трансплантация са: MELD score >28, наличието на масивна некроза при хистологичното изследване, липса на нормализиране на билирубина и INR след първите 4 дни на лечението и липса на промяна в MELD скора след 7-дневно лечение с кортикостероиди. При проследяване на клиничните и лабораторните параметри в хода на кортикостероидната терапия и при липса на ефект от лечението или влошаване в рамките на първата седмица тези пациенти могат да бъдат изтеглени по-напред в списъка на чакащите за чернодробна трансплантация. 

След чернодробна трансплантация най-използваната схема на лечение е комбинацията от преднизолон и калцийневринов инхибитор, а 5- и 10-годишната преживяемост на пациента е съответно 80-90% и 75%, с 1- и 5-годишната преживяемост на графта – 84% и 75%.

Първична билиарна цироза и чернодробна трансплантация

Показанията за чернодробна трансплантация при ПБЦ са свързани освен с MELD score >16, а и още с рефрактерен сърбеж, облитерираща портална венопатия, хепатоцелуларен карцином и други (виж Табл. 1). Ретроспективните проучвания съобщават преживяемост на пациента след трансплантация от жив донор на 1, 3 и 5-та година – 94%, 91% и 82%, а преживяемостта на присадката, съответно 85%, 83% и 75%, а от трупен донор – 90%, 87%, и 85% за пациента и 85%, 83% и 81% за присадката.

Първичен склерозиращ холангит и чернодробна трансплантация

Чернодробна трансплантация се обсъжда при пациентите с ПСХ, когато са достигнали краен стадий на чернодробна цироза – MELD score >16. В някои случаи, напр. нeподдаващ се на лечение сърбеж, рекурентни бактериални холангити при наличието на стриктури по жлъчното дърво, които не могат да бъдат ендоскопски преодоляни и наличието на ранен локализиран холангиокарцином, трансплантация може да се извърши и без съобразяване с MELD скора. 

При извършването на чернодробната трансплантация се предпочита холедохо-йеюноаностомоза по Ру, тъй като заболяването често засяга холедоха и може да рецидивира. Освен това се смята, че колектомията предотвратява рецидивирането на заболяването след чернодробна трансплантация. Резултатът обикновено е повече от задоволителен.

Трябва да се има предвид, че при децата ПСХ често се асоциира с наличие на хронично възпалително заболяване на червата (улцерозен колит, болест на Крон), както и високи титри на антинуклеарни антитела (АНА) и/или анти-гладкомускулни антитела (АГМА), високи нива на IgG, интерфейс хепатит и др. Въпреки имуносупресивната терапия (основно кортико­стероиди и азатиоприн), заболяването на жлъчните пътища прогресира без промяна, което води до необходимост от чернодробна трансплантация в близо 50% от случаите.

Резултатите от чернодробната трансплантация при ПСХ показват много добра преживяемост на 1-та, 2-та и 5-та година, съответно от 90%, 86% и 85%, а преживяемостта на графта е съответно 82%, 77% и 72%.

Риск от рецидив на подлежащото автоимунно чернодробно заболяване след чернодробна трансплантация

Нерядко се съобщава за релапси на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробната трансплантация (Табл. 2).

Таблица 2: Рискови фактори за настъпване на рецидив на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробната трансплантация (по Алтънкова и кол., 2015)

Честотата, която се съобщава за рецидив на ПБЦ след чернодробна трансплантация, варира между 0-50%, най-често на 3-5-та година, като разликата в различните центрове се дължи вероятно на намаления брой на протоколните биопсии, извършвани при трансплантираните пациенти. Диагностицирането на ПБЦ на присадката е по-трудно, отколкото в нативния черен дроб. Персистирането на имунологичните находки, като високи нива на антимитохондриални антитела (АМА) и IgM, показва, че имунният дефект не се коригира с отстраняването на заболелия черен дроб и с имуносупресията. Хистологичното изследване потвърждава рецидив или де ново поява на ПБЦ в присадката по наличието на грануломатозното увреждане на жлъчните пътища, лимфоплазматични инфилтрати, лимфоидни агрегати и др. В противовес на високата честота на рецидив на заболяването са данните за много рядката необходимост от ретрансплантация при това заболяване. 

При ПСХ честотата на рецидива е от 15-30%, а средното време от черно­дробната трансплантация до рецидива е 3-5 години. Разграничаването между рецидив и де ново появил се вторичен холангит също е трудна. Разчита се основно на визуализирането на дифузни стриктури по жлъчните пътища (чрез магнитно-резонанс­на холангиография или перкутанна трансхепатална холангиография), но и на изключването на всички други причини за тях. Патогномоничната хистологична находка са фиброоблитеративни лезии по жлъчните пътища или перидуктална концентрична фиброза, които обаче се наблюдават в по-малко от 10% от пациентите с рецидив на ПСХ. При деца с ювенилен автоимунен склерозиращ холангит рецидивирането след чернодробна трансплантация е около 70%, особено ако се съпровожда с хронично възпалително чревно заболяване и е свързано със сериозно увреждане на присадката и скъсяване на преживяемостта.

Що се отнася до АИХ, чернодробната трансплантация е много успешен метод за лечение, въпреки шансът за рецидив при около 30% от пациентите – деца или възрастни. Диагнозата рецидив на АИХ разчита на клиничните прояви, позитивиране на автоантителата и поява на интерфейс хепатит при хистологичното изследване, заедно с увеличение на трансаминазите, на имуноглобулин IgG, както и отговор на лечение с преднизолон и азатиоприн. Някои генетични маркери, като наличие на HLA-DR3 и HLA-DR4, могат да се използват за прогнозиране на рецидива на АИХ. При пациентите с остра фулминантна форма на АИХ вероятността от рецидив е по-малка, отколкото при тези с хронично протичащ АИХ. Това предполага, че трансплантираните пациенти поради хронично протичащ АИХ, е вероятно да имат резистентност към имуносупресивното лечение, докато пациентите с фулминантен хепатит, които не са били имуносупресирани преди чернодробната трансплантация, имат по-добър отговор на имуносупресията. 

Принципното лечение при релапс на подлежащото автоимунно заболяване е представено на Табл. 3.

Таблица 3: Схема на лечение при релапс на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробна трансплантация (по Алтънкова и кол., 2015)

Де ново възникнал АИХ след черно­дробна трансплантация се наблюдава при пациенти, които са трансплантирани по повод на друго чернодробно заболяване (напр. екстрахепатална билиарна атрезия, синдром на Алажил, остра чернодробна недостатъчност, алфа1-антитрипсинов дефицит, първична фамилна интрахепатални холестаза, ПСХ и синдром на Бъд-Киари). Имунологичната констелация при него е следната: хипергамаглобулинемия, наличие на автоантитела АНА, АГМА, анти-LKM1 и други, както и хистологична картина на хроничен хепатит с портално и перипортално възпаление, идентични с класическия АИХ. Подозрение за де ново АИХ възниква при поява на дисфункция на графта, която не може да бъде обяснена с отхвърляне или хирургически усложнения и след като се постави диагнозата следва бързо да се започне лечение. Лечението с преднизолон или предни­золон в комбинация с азатиоприн или микофенолат мофетил води до много добри резултати по отношение на преживяемостта и на графта, и на пациентите. Интересно е да се отбележи, че тези пациенти не реагират задоволително на кратки курсове с висока доза кортикостероиди, които се ползват за лечение на острото клетъчно отхвърляне, а реагират само на стандартното лечение за класически АИХ, което показва необходимостта диагнозата да се постави рано, за да се предотврати загубата на присадката. Значението на поддържащото лечение с кортикостероиди е показано в проучване, което съобщава, че всички нелекувани със стероиди пациенти развиват цироза на черния дроб, умират или се ретрансплантират, докато нито един от лекуваните със стероиди пациенти не е развил прогресиращо заболяване. В заключение, де ново АИХ не реагира задоволително на лечение за отхвърляне на присадката, а много добре на класическото лечение за АИХ.

Заключение

Пациентите с автоимунни заболявания на черния дроб са показани за чернодробна трансплантация, така както и другите пациенти с черно­дробна патология. Резултатите от интервенцията при тези заболявания са много добри, независимо от високата честота на рецидивиране. Ранната диагноза на рецидива и де ново възникналите заболявания е от съществено значение за подходящото лечение и за гарантиране на достатъчна преживяемост на графта и на пациента.

Значението на T регулаторните лимфоцити при чернодробна трансплантация можете да прочетете тук.

Материалът е публикуван за първи път в списание Мединфо през 2017 г. и на английски език в подобен формат през 2018 г.

 Референции:
1.    Спасов Л., М. Василев, К. Пенкова, И. Алтънкова, Д. Балтаджиева. Трансплантация на органи при автоимунни болести. В: Автоимунни болести в клиничната практика, 2015, София, стр. 393-406.
2.    Kashyap R, Safadjou S, Chen R, Mantry P, Sharma R, Patil V, et al. Living donor and deceased donor liver transplantation for autoimmune and cholestatic liver diseases—an analysis of the UNOS database. J Gastrointest Surg 2010;14:1362-1369.
3.    Futagawa Y, Terasaki PI. An analysis of the OPTN/UNOS liver transplant registry. Clin Transpl 2004:315-329.
4.    Rowe IA, Webb K, Gunson BK, Mehta N, Haque S, Neuberger J. The impact of disease recurrence on graft survival following liver transplantation: a single centre experience. Transpl Int 2008;21:459-465.
5.    Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, et al. Weaning of immunosuppression inliver transplant recipients. Transplantation 1997;63:243-249.
6.    Liberal R1, Zen Y, Mieli-Vergani G, Vergani D. Liver transplantation and autoimmune liver diseases. Liver Transpl. 2013;19(10):1065-77.
7.    Kerkar N, Hadzic´ N, Davies ET, Portmann B, Donaldson PT, Rela M, et al. De-novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Lancet 1998;351:409-413.

Диагностични и терапевтични възможности на Т регулаторните клетки при чернодробна трансплантация

drvelikova3 коментара

От имуносупресивната терапия, прилагана при трансплантация, само Everolimus има стимулиращ ефект върху Treg клетките. Останалите имуносупресанти, насочени към потискане на Т лимфоцитите, влияят на всички техни популации, вкл. на Тreg клетките.

Докато плазмените нива на имуносупресивните лекарства са обект на клиничната лаборатория и фармакология, степента на имуносупресия се определя от баланса между активирането на имунни клетки и създаване на толерантност. По този начин Treg клетките могат да бъдат използвани като биомаркер за посттрансплантационен толеранс.

Редица проучвания вече предложиха специален алгоритъм за анализ на Treg лимфоцити при трансплантации. Консенсус относно имуносупресивната терапия, приет в Барселона през 2016 г., предлага Treg клетките да бъдат един от възможните показатели за предсказване на започващо отхвърляне на присадката и за оценка на ефективността на имуносупресивната терапия.

Някои автори описват, че при пациенти след чернодробна трансплантация процентът на Treg клетките е нараснал значително до достигане на стойности, близки или по-високи от тези при здрави индивиди в края на първата седмица след трансплантацията.

През последните няколко години научен интерес е фокусиран върху Treg клетките не само като диагностичен показател, но и като терапевтична възможност при трансплантация. Понастоящем няколко проучвания, които изследват трансфера на Treg клетки след трансплантации на солидни органи и хематопоетични стволови клетки, са в ход. Целта на тази нова терапия е да се увеличи броят на регулаторните Т клетки в реципиентите, за да се постигне имунна толерантност и да се намали възможността за отхвърляне.

За първи път бе съгласуван протокол за изолиране на Tregs клетки в съответствие с изискванията за добра лабораторна практика още през 2006 г., а адоптивният трансферът на Treg беше осъществен през 2009 г.

Клетките могат да бъдат изолирани от периферна кръв или пъпна връв. В повечето лаборатории Treg лимфоцитите се сортират по CliniMACS система (CliniMACS TM Instruments, Miltenyi Biotec Bergisch Gladbach, Germany) при стерилни условия, намножават се със специфична стимулация и повторно се инжектират в пациента. Друг вариант за сортиране е чрез поточен цитометър.

Понастоящем тези нови технологии са разрешени в три центъра – два в САЩ (Университета в Минесота и Калифорнийския университет) и един в Европа (Университета в Гданск, Полша).

Интересното е, че от текущите единадесет проучвания, четири са за Treg клетки при чернодробна трансплантация. Въпреки факта, че тези проучвания са все още в ранен стадий и има много въпроси относно количеството и честотата на инжектиране на клетките, адоптивният трансфер на регулаторни Т клетки е обещаващ терапевтичен подход.

В заключение, вече е известно, че регулаторните Т клетки са от съществено значение за осигуряването на благоприятна имунната среда за трансплантация на черен дроб. Освен това, тяхното измерване в периферната кръв може да бъде полезен диагностичен инструмент за ранно откриване на отхвърляне на присадката.

Възможността за адоптивен трансфер на регулаторни Т клетки е съвсем нов подход за трансплантационна терапия при хора. Понастоящем данните са оскъдни и не позволяват обширни дискусии, но при правилно прилагане тази нова имунологична терапия дава надежда за все по-успешни трансплантации.

Първа част на темата, посветена на Т регулаторните клетки при чернодробна трансплантация, можете да откриете тук.

Референции:

http://www.mathewsopenaccess.com/PDF/Immunology/M_J_Immu_2_1_007.pdf

Tokiko Nagamura-Inoue, Yuki Yamamoto, Seiichiro Kobayashi, Kazuo Ogami, Kiyoko Izawa, Miki Yuzawa, H. T. and A. T. (2012). Unique Role of mTOR Inhibitor, Everolimus in Inducible Regulatory T Cells | Blood Journal. Blood, 120, 4349.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26977997

Levitsky, J., Miller, J., Huang, X., Gallon, L., Leventhal, J. R., & Mathew, J. M. (2016). Immunoregulatory effects of everolimus on in vitro alloimmune responses. PLoS ONE, 11(6). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156535

Behnam Sani, K., & Sawitzki, B. (2017). Immune monitoring as prerequisite for transplantation tolerance trials. Clinical and Experimental Immunology, 189(2), 158–170. https://doi.org/10.1111/cei.12988

Sebastiaan Heidt and Kathryn J. Wood, D. P. (2013). Europe PMC Funders Group Europe PMC Funders Author Manuscripts BIOMARKERS OF OPERATIONAL TOLERANCE IN SOLID ORGAN TRANSPLANTATION, 6(4), 281–293. https://doi.org/10.1517/17530059.2012.680019.BIOMARKERS

Streitz, M., Miloud, T., Kapinsky, M., Reed, M. R., Magari, R., Geissler, E. K., … Sawitzki, B. (2013). Standardization of whole blood immune phenotype monitoring for clinical trials: panels and methods from the ONE study. Transplantation Research, 2(1), 17. https://doi.org/10.1186/2047-1440-2-17

Brunet, M., Shipkova, M., Gelder, T. Van, Wieland, E., Sommerer, C., Budde, K., … Oellerich, M. (2016). Barcelona Consensus on Biomarker-Based Immunosuppressive Drugs Management in Solid Organ Transplantation, 38(2), 1–20. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000000287

Haarer, J., Riquelme, P., Hoffmann, P., Schnitzbauer, A., Schlitt, H. J., Sawitzki, B., … Hutchinson, J. A. (2016). Early Enrichment and Restitution of the Peripheral Blood Treg Pool Is Associated With Rejection-Free Stable Immunosuppression After Liver Transplantation. Transplantation, 100(7), e39–e40. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001190

Hoffmann P, Boeld T, Eder R, et al. (2006). Isolation of CD4+CD25+ regulatory T cells for clinical trials. Biol Blood Marrow Transplant, 12, 267.

Trzonkowski P, Bieniaszewska M, Ju scin ska J, et al. (2009). First-in-man clinical results of the treatment of patients with graft versus host disease with human ex vivo expanded CD4+CD25+CD127 T regulatory cells. Clin Immunol, 133, 22.

Brunstein CG, Miller JS, Cao Q, et al. (2011). Infusion of ex vivo expanded T regulatory cells in adults transplanted with umbilical cord blood: safety profile and detection kinetics. Blood, 117, 1061.

Yadav, M., Louvet, C., Davini, D., Gardner, J. M., Martinez-Llordella, M., Bailey-Bucktrout, S., … Bluestone, J. A. (2012). Neuropilin-1 distinguishes natural and inducible regulatory T cells among regulatory T cell subsets in vivo. The Journal of Experimental Medicine, 209(10), 1713–1722. https://doi.org/10.1084/jem.20120822

T регулаторни лимфоцити при чернодробна трансплантация (част 1)

drvelikova4 коментара

Резултатът от всяка трансплантация зависи пряко от създаването на посттрансплантационна имунна толерантност към присадката. Черният дроб се отличава от другите солидни органи по неговите възможности да създава толеранс. Редица фактори на естествения и придобит имунитет се синтезират в черния дроб като например фактори на комплемента, острофазови протеини (С-реактивен протеин и др.), цитокини и хемокини.

Също така в черния дроб се намира голямо разнообразие от имунни клетки. Установено е, че отхвърлянето на присадката след чернодробна трансплантация е по-рядко, като в момента HLA типизирането на донор и реципиент не е задължително преди трансплантация на черен дроб.

Осигуряването на имунотолерантна среда след трансплантация на солидни органи е едно от най-големите терапевтични предизвикателства в следоперативния период и е ключът към успешната трансплантация. Тази предпоставка за успех се нарича функционална толерантност.

Функционалната толерантност се характеризира с липса на клинични и хистологични признаци на отхвърляне на присадката без прилагане на имуносупресивна терапия. Въпреки че тя се наблюдава след трансплантация на различни солидни органи, най-често възниква след чернодробна трансплантация.

Смята се, че основните имунни клетки, които осъществяват функционалната толерантност, са Т регулаторните лимфоцити (Treg клетки). Редица проучвания показват, че висок процент на Treg клетки в периферната кръв се наблюдава само при пациенти с функционална толерантност и това не зависи от прилагането на имуносупресивна терапия.

HLA-G е една от некласическите молекули на HLA клас I, която играе ключова роля след трансплантацията посредством инхибиране на цитотоксичната функция и клетъчната пролиферация на активирани ефекторни Т лимфоцити, докато междувременно стимулира образуването на Treg клетки. Подобно на сърдечната трансплантация, високите серумни нива на HLA-G са свързани с намалена честота на остро отхвърляне на чернодробната присадка.

Известно е, че експресирането на HLA-G върху циркулиращи моноцитоидни дендритни клетки от толерантни реципиенти е свързано с повишена експресия на Foxp3 – транскрипционен фактор, характерен за Т регулаторните клетки. Това предполага участието на Treg клетките при индуцираната от HLA-G толерантност. Това е пример и за двупосочен процес на потенциране между Treg лимфоцитите и HLA-G молекулите за създаване на толерантност.

Втора част, посветена на диагностичните и терапевтични възможности на Т регулаторните клетки при чернодробна трансплантация, ще бъде публикувана след една седмица.

Референции:

http://www.mathewsopenaccess.com/PDF/Immunology/M_J_Immu_2_1_007.pdf

Nemeth E, Baird AW, O. C. (2009). Microanatomy of the liver immune system. Semin Immunopathol, 31(333–343).

Crispe IN. (2009). The liver as a lymphoid organ. Annu Rev Immunol, 27, 147–163.

Robinson, M. W., Harmon, C., & O’Farrelly, C. (2016). Liver immunology and its role in inflammation and homeostasis. Cellular and Molecular Immunology, 13(3), 267–276. https://doi.org/10.1038/cmi.2016.3

Adams, D. H., Sanchez-Fueyo, A., & Samuel, D. (2015). From immunosuppression to tolerance. Journal of Hepatology, 62(S1), S170–S185. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.02.042

Amiot, L., Vu, N., & Samson, M. (2015). Biology of the immunomodulatory molecule HLA-G in human liver diseases. Journal of Hepatology, 62(6), 1430–1437. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.007