Кратко съобщение на български екип, начело с д-р Деница Димитрова, публикувано през месец юли 2019 г. в списание Comptes rendus de l’Acade’mie bulgare des Sciences, публикува резултати за серумен периостин при пациенти с астма. Резултатите показаха какви са нивата на серумния периостин при пациенти с умерена и тежка персистираща астма, и оцениха наличието на асоциации с клинични характеристики на болните, функционални параметри на дихателната функция и маркери на възпалението.
Проучване на D. Dimitrova и сътр. при български пациенти, публикувано в началото на месец юли 2019 г. в списание Respiratory Medicine установи, че:
Бронхиалната астма (БА) е комплексно заболяване, характеризиращо се с персистиращо възпаление. Издишваният азотен оксид (FeNO) и броят на еозинофилите в кръвта се считат за биомаркери за ендотип 2 на БА.
Целта на проучването ни беше да анализираме група от серумни интерлевкини и общ IgE в предварително определени според FeNO и брой еозинофили групи от пациенти с умерена и тежка БА.
Серумните нива на IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 и IL-17A (ELISA) бяха измерени при 30 здрави контроли и 80 възрастни пациенти с БА. Пациентите от БА бяха разделени на 4 групи.
Всички интерлевкини и общия IgE бяха значително по-високи при пациенти с БA в сравнение със здравите лица. Нивата на IL-5 бяха най-високи в група 2 (р<0.05). Нивата на IL-6, IL-13 и IL-17A бяха повишени в групи 2, 3 и 4 в сравнение с контролите (р<0.05). Смятаме, че по-високите нива на IL-8 са свързани с модела на настоящите пушачи.
Най-високи нива на IL-17A са открити при групите от тип 2 БА с чести обостряния, предимно неконтролирани и тежки пациенти. Открихме различен модел за всяка група въз основа на демографски, клинични, функционални, имунологични и възпалителни характеристики.
В заключение, смятаме, че FeNO и b-Eos са полезни при идентифицирането на тежките подгрупи тип БA с чести обостряния. IL-5, IL-6, IL-13 и IL-17A участват в персистиращия имунен отговор при тип 2 умерена и тежка БA.
Нашият подход потвърди съществуването на ендотип на рефрактерни, тежки астми тип 2, протичащи с високи нива на IL17A в реалната практика.
Референции:
https://authors.elsevier.com/c/1ZIel3P3QugYO4
Свободно сваляне на публикацията ще е възможно на посочения линк до 17-ти август 2019 г.
Смята се, че хемокинът моноцит хемоатрактантен протеин 1 MCP-1 (CCL2) играе важна роля при алергичните реакции в дихателните пътища чрез активирането на мастоцити и освобождаването на възпалителни медиатори, което води до хипер- реактивност на дихателните пътища. Съществуват доказателства за участието на MCP-1/CCL2 в патогенезата на редица хронични белодробни болести, но проучванията с изследване на хемокини при деца са недостатъчно.
Целта ни беше да определим серумните нива на MCP-1/CCL2 в пилотно проучване с български деца с бронхиална астма (БА) и муковисцидоза (МВ).
Четиридесет и две деца бяха включени в изследването: двадесет с БА (11 ± 3 години), дванадесет с МВ (години) и десет здрави деца (9 ± 2 години). Нивата на серумните нива на MCP-1/CCL2 бяха измерени чрез имуноензимен метод.
Наблюдавахме по-високо серумно ниво на MCP-1/CCL2 при деца с БА и МВ в сравнение със здрави деца.
Установихме още, че пациентите с БА на възраст 5 – 10 г. имаха по-високи нива на MCP-1/CCL2, отколкото тези в диапазона 11 -16 годишна възраст.
Серумните нива на MCP-1/CCL2 постепенно намаляват с възрастта при деца с МВ във възрастовите диапазони под 5-годишна възраст, 6-10 години, над 11 години.
Наблюдавахме и по-високи нива на MCP-1/CCL2 при деца с умерена до тежка БА в сравнение с лека БА, но разликата не беше значима.
В заключение, документирахме значително по-високо ниво на MCP-1/CCL2 при деца с хронични белодробни заболявания, отколкото при здрави контроли. Освен това децата с умерена до тежка БА показаха по-високи нива на MCP-1/CCL2 в сравнение с леката БА. Може да се предположи, че MCP-1/CCL2 влияе върху хроничното възпаление на белите дробове при БА и МВ чрез селективно натрупване на моноцити, неутрофили и лимфоцити в белодробната тъкан, а серумните му нива да се определят в периферна кръв с цел оценка тежестта на заболяването.
Референции:
Материалът е публикуван на английски език и е достъпен на следния адрес:
https://www.sryahwapublications.com/archives-of-immunology-and-allergy/pdf/v1-i1/1.pdf
На български език разработката беше представен на VII Национален конгрес по алергология, 16-18.11.2018 г
В скорошно наше проучване си поставихме за цел да изследваме витамин Д статуса при деца с бронхиална астма (БА) и муковисцидоза (МВ) (Великова и кол.).
Първа част можете да прочетете тук.
В проучването бяха включени 42 деца (20 с БА, 12 – с МВ и 10 здрави деца) на възраст между 4 и 17 г, а витамин Д статусът беше определен чрез изследване на 25- хидроксивитамин Д с LC-MS/MS в лабораторията на проф. Д. Свинаров. Установихме, че средните серумни нива на децата с БА бяха 37.60±13.56 nmol/l, при децата с МВ – 44.22±33.69 nmol/l, а при здрави – 36.05±13.79 nmol/l (р>0.05). Дефицит на витамин Д беше наблюдаван при 25% децата с БА и 33% при децата с МВ, но не и при здравите деца. С достатъчност на витамин Д бяха само две от всички изследвани деца, като и двете бяха с МВ. Наблюдавахме още постепенно намаляване на нивата на витамин Д с възрастта при децата с БА, за разлика от увеличаването на нивата на витамина с възрастта при децата с МВ. Децата с тежка БА показаха и по-ниски нива на витамин Д в сравнение с тези с лека към умерена (36.97±15.49 срещу 38.50±11.36 nmol/l, р=0.827).
Няколко проучвания в света са изследвали значението на витамин Д при детската БА [12-14]. Някои от тях съобщават за значително по-ниски средни стойности на 25 (ОН) витамин Д при астматични деца в сравнение с неастматични деца – средно с 9.41 nmol/l (95%CI -16.57, -2.25) [15], докато според други средните серумни нива не се различават статистически между отделните групи деца, както при нашето изследване. Честотата на дефицита и недостатъчността на витамин Д също варират между различните проучвания – между 3,4% до 77,4% и 4,1% до 85.8%, съответно, средно 28,5% и 26,7% [15]. При нашите изследвани деца с БА 25% бяха с дефицит, 50% – с изразена недостатъчност и 25% – с лека недостатъчност. Нито едно от тях не беше с достатъчност.
Проучване, изследващо нивата на 25 (ОН) витамин Д при астматици на възраст 3-8 години, показва дефицит на витамина, както при пациентите с БА, така и при неастматичната контролна група [14]. Въпреки това, общият брой на обострянията, тежестта на астмата и системната нужда от глюкокортикоиди през предходната година са били значително по-високи при тези пациенсти с БА, които страдат от недостиг на витамин Д [14]. Нещо повече, децата с тежка и резистентна на терапия БА са показали значимо по-ниски нива на серумния витамин Д, отколкото тези с лека към умерена по тежест БА [16]. В нашето проучване също потърсихме такава зависимост. Сравнявайки нивата на витамин Д при пациентите с лека в сравнение с тези с тежка БА, установихме по-високи нива в първата група (38.50±11.36 срещу 36.97±15.49 nmol/l). Тези резултати обаче не достигнаха статистическа значимост при нашите пациенти. Още няколко проучвания са посветени на връзката между ниските серумни нива на 25 (ОН) витамин Д, лошия контрол на астмата и намалената белодробна функция при деца. Някои от тях установяват положителна връзка между нивата на 25 (ОН) витамин Д и контрола на астмата (Gupta et al. [16] (r = 0.6, Р = 0.001), Chinellato et al., [17] и Uysalol et al. [18]), докато други не (Menon et al., [19] Krobtrakulchai, [20] и Neagu. [21]). Положителни ефекти от прилагането на витамин Д са наблюдавани при деца с БА – намаляването на симптомите и употребата на стероиди, както и значителна положителна корелация на нивата на 25 (ОН) витамин Д с белодробни показатели от функционални тестове и значителна обратна корелация с инхалаторни или перорални стероиди и обща доза стероиди [22].
Опит за обяснение на някои от тези ефекти на витамин Д върху БА може да се търси в имунологичните ефекти на витамина. Скорошни данни показаха, че витамин Д може да упражнява инхибиращ ефект върху Th17 отговора [23,24]. През последните години широко се дискутира ролята на Th17 лимфоцитите в редица възпалителни и автоимунни заболявания, вкл. детска астма. Наши проучвания показаха по-висок процент на циркулиращи в периферията Th17 лимфоцити при деца с БА, особено при тези с тежка и трудно поддаваща се на контрол астма [25]. При деца с атопична БА, подложени на десинсибилизираща имунотерапия и получаващи добавки с витамин Д, е наблюдавано подобрение на клиничните симптоми, както и по-висок процент на Foxp3+ регулаторни клетки, смятани за основните клетки, имащи способността да потискат Th17 клетките. Броят на регулаторните клетки, както и концентрацията на един от главните им инхибиторни цитокина – TGF-β, са корелирали с нивата на витамин Д в продължение на 12 месеца след имунотерапията [26,27].
Широкият диапазон на серумни нива на витамин Д при децата с БА в различните проучвания може да се обясни с разлики в хранителния статус, излагането на слънце, качеството на хранителни продукти, използване на добавки, географско местоположение на страната и много други фактори в различните страни. Дефицитът на витамин Д и БА могат да бъдат свързани чрез негативна причинно-следствена връзка и поради това, че той се синтезира при излагане на слънце, а вероятно астматичните деца
прекарват по-малко време на открито поради заболяването си [15]. Тъй като все още няма убедителни доказателства за ползите от добавяне на витамин Д при терапия на БА, но има данни за вероятен положителен ефект от това, е необходимо да бъдат проведени по-нататъшни широкомащабни проучвания за по-дълги периоди от време [2]. Поради очакваните ползи от употребата на витамин Д, някои автори препоръчват прием на 600 IU-1000 IU дневно за всички деца на възраст между 1 и 19 години, както подчертават и необходимостта от скрининг във всички високорискови педиатрични популации, където недостигът на витамин Д се увеличава по честота, особено при афро-американски, испано-американски и затлъстели деца [2]. Нашето проучване е ограничено от включването на ограничен малък брой деца, но всички те са с недостатъчност по отношение витамин Д статуса. В обширни проучвания в България е доказано, че дори при по-ниско ниво на достатъчност на витамин Д статус от 50 nmol/l, едва 24% от хората го покриват [28-30]. Други проучвания в българската популация показват, че близо половината (47,3%) от децата с бронхиална обструкция имат тежък дефицит, а още 40% са с недостиг на витамин Д [31]. В изследванията, обхващащи само деца под 3-годишна възраст, независимо от активно провежданата профилактика с витамин Д в ранна дестка възраст, се установяват също подобни негативни резултати, където само 23% от децата са с нормални нива на 25 (ОН) витамин Д. Същото проучване намира зависимост между статуса на витамин Д и възрастта на изява на бронхообструктивните прояви, но не и с персистиране на симптоматиката [32]. В друго българско проучване е доказано, че дефицитът на витамин D увеличава риска от възникване на остри пневмонии, както при възрастни, така и при деца и създава предпоставки за по-тежкото им протичане, по-висока честота на усложненията и по-голяма продължителност на болничния престой [33].
По отношение на децата с БА, повечето автори препоръчват суплементиране с витамин Д, тъй като те вероятно ще получат както скелетни, така и екстраскелетни ползи, които могат да бъдат дълготрайни [2].
В патологичната ни контролна група на децата с МВ в нашето проучване, средните нива на 25 (ОН) витамин Д бяха най-високи в сравнение с децата с БА и здравите деца, макар и несигнификантно. Една трета от тях бяха с дефицит, около половината – с недостатъчност и две от децата с МВ бяха с достатъчност по отношение на серумните нива на витамин Д.
Последните проучвания на големи центрове по МВ показват, че над 90% от пациентите
имат нива на витамин Д около 75 nmol/L [11]. Данните от последните десетилетия документират тенденция към по-високи нива на витамина (особено сред по-големите
проучвания), което вероятно отразява повишено внимание към поддържането на нормални серумни нива на витамин Д, осъществявано в повечето големи центрове за диагностика и лечение на МВ. От друга страна, продължителното поддържане на ниски серумни нива подчертава неадекватната добавка на витамина въпреки повишената информираност [11].
Заключение
Нашите данни показват, че витамин Д статуса в изследваните групи деца с БА, МВ и здрави такива не се различават значимо помежду си. Въпреки това, с оглед на данните в литературата и нашите резултати до момента, смятаме, че нивата на серумния 25 (ОН) витамин Д трябва да бъдат поддържани като „достатъчни”, което ще бъде от полза за профилактиката на остри респираторни заболявания и за оптимизиране на контрола на астмата, както и проследяването на децата с МВ.
Референции:
2. Bantz SK, Zhu Z, Zheng T. The Role of Vitamin D in Pediatric Asthma. Ann Pediatr Child Health, 2015, 3(1), 1-13.
11. Hall WB, Sparks AA, Aris MR. International Journal of Endocrinology. Vitamin D Deficiency in Cystic Fibrosis, 1010, 1-9.
12. Demirel S, Guner SN, Celiksoy MH, et al. Is vitamin D insufficiency to blame for recurrent wheezing? International forum of allergy & rhinology, 2014, 4(12), 980-985.
13. Wu AC, Tantisira K, Li L, et al. Effect of vitamin D and inhaled corticosteroid treatment on lung function in children. American journal of respiratory and critical care medicine, 2012, 186(6), 508-13.
14. Dogru M, Kirmizibekmez H, Yesiltepe Mutlu RG, et al. Clinical Effects of Vitamin D in Children with Asthma. International archives of allergy and immunology, 2014, 164, 319–325.
15. Jat KR, Khairwa A. Vitamin D and asthma in children: A systematic review and metaanalysis of observational studies. Lung India, 2017, 34(4), 355–363.
16. Gupta A, Sjoukes A, Richards D, et al. Relationship between serum vitamin D, disease severity, and airway remodeling in children with asthma. American journal of respiratory and critical care medicine, 2011, 184, 1342–1349.
17. Chinellato I, Piazza M, Sandri M, et al. Vitamin D serum levels and markers of asthma control in Italian children. J Pediatr, 2011, 158, 437–41.
18. Uysalol M, Mutlu LC, Saracoglu GV, et al. Childhood asthma and Vitamin D deficiency in Turkey: Is there cause and effect relationship between them? Ital J Pediatr, 2013, 39:78.
19. Menon J, Maranda L, Nwosu BU. Serum 25-hydroxyvitamin D levels do not correlate with asthma severity in a case-controlled study of children and adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab, 2012, 25, 673–9.
20. Krobtrakulchai W. The effect of Vitamin D status on pediatric asthma in a university hospital, Thailand. J Allergy Clin Immunol, 2012, 129(2 Suppl), 1.
21. Neagu F. Hypovitaminosis D is very frequent but not associated with asthmacontrol in a low-income pediatric population seen in an allergy and immunology clinic. J Allergy Clin Immunol, 2012, 129(2Suppl), 1.
22. Searing DA, Zhang Y, Murphy JR, et al. Decreased serum vitamin D levels in children with asthma are associated with increased corticosteroid use. The Journal of allergy and clinical immunology, 2010, 125, 995–1000.
23. Hamzaoui A, Berraïes A, Hamdi B, et al. Vitamin D reduces the differentiation and expansion of Th17 cells in young asthmatic children. Immunobiology, 2014, 219(11), 873-9.
24. Nanzer AM, Chambers ES, Ryanna K, et al. Enhanced production of IL-17A in patients with severe asthma is inhibited by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in a glucocorticoid-independent fashion. The Journal of allergy and clinical immunology, 2013, 132, 297–304.
25. Velikova T, Lazova S, Perenovska P, et al. Th17 Cells in Bulgarian Children with Chronic Obstructive Lung Diseases. Allergologia y immunopatologia, 2018, in press.
26. Majak P, Jerzyńska J, Smejdaet K, et al. Correlation of vitamin D with Foxp3 induction and steroid-sparing effect of immunotherapy in asthmatic children. Annals of allergy, asthma & immunology: official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology, 2012, 109, 329–335.
27. Majak P, Rychlik B, Stelmach I. The effect of oral steroids with and without vitamin D3 on early efficacy of immunotherapy in asthmatic children. Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology, 2009, 39, 1830–1841.
28. Борисова А-М, Шинков А, Влахов Й, Даковска Л, Тодоров Т, Свинаров Д, Касабова Л. Честота на дефицит, недостатъчност и достатъчност на Витамин Д в българската популация. Ендокринология, 2012, 3(3), 122-134.
29. Борисова А-М, Шинков А, Влахов Й, Даковска Л, Тодоров Т, Свинаров Д, Касабова Л. Определяне на оптималното ниво на 25(OH)D в България. Ендокринология, 2012, 3(3), 135-142.
30. Пенева Л, Стоева И. Дефицит на витамин Д в детската възраст. Педиатрия, 2007, 37(suppl.29).
31. Georgieva E, Anadoliyska А, Zhilkova К, Baleva М, Petkova В, Ardalieva М, Marinova М, Iliev D. Vitamin D levels and bronchial obstruction in childhood European Respiratory Journal, 2014, 44, P4227.
32. Милева С, Янкова М, Галева И, Михайлова С. Серумни нива на 25 хидроксивитамин Д при деца с рецидивиращи бронхообструктивни прояви , XVII-та национална конференция за ОПЛ и педиатри с международно участие, Сл.бяг 2016, 32.
33. Римпова Н, Илиев Д, Цакова А. Проучване ролята на хиповитаминоза Д за възникването и тежестта на протичането на острите пневмониии в детска възраст XVII-та национална конференция за ОПЛ и педиатри с международно участие, Сл.бяг 2016, 38.
Дефицитът на витамин Д е проблем на общественото здраве в световен мащаб. Вредните ефекти от дефицита на витамин Д в педиатричната практика отдавна се простират извън заболяванията на скелета [1].
Смята се, че дефицитът на витамин Д е с висока честота при атопични деца, при които свързаните с недостига на витамин Д имунни нарушения могат да влошат значително реактивността на дихателните пътища [2]. Предполага се, че дефицитът на витамин Д може да обясни част от „епидемията” от астма и други атопични заболявания при децата [1].
Последните данни показват, че физиологичният хормон 1,25-дихидроксихолекалциферол, или активната форма на витамин D, е паракринен фактор, който регулира развитието на белия дроб на плода и пролиферацията и диференциацията на гладкомускулните клетки на дихателните пътища, въпреки че механизмите все още са неясни [3].
Нещо повече, витамин Д чрез модулация на имунните и възпалителни клетки посредством витамин Д рецепторите, разположени върху тях, участва в патофизиологията на няколко респираторни разстройства като белодробна астма (БА), муковисцидоза (МВ), белодробен рак, респираторни инфекции, интерстициални белодробни заболявания и бронхиектазии [4]. Самият респираторен епител конститутивно експресира 1а-хидроксилаза, която локално трансформира неактивния 25 (ОН) витамин Д в активната форма 1,25(ОН)2 витамин Д [4]. Именно тази активна форма на витамин Д упражнява неговата автокринна / паракринна функция за регулиране на витамин Д-зависими гени със значение за локалния имунитет на белите дробове [5-7].
Витамин Д индуцира производството на антимикробен полипептид, кателидин, който има както бактериални, така и антивирусни ефекти [1]. Всички тези данни насочват към ролята на витамин Д в патогенезата на някои белодробни заболявания [4].
При децата с БА няколко големи крос-секционни проучвания съобщават за асоциации между ниски кръвни концентрации на витамин Д и тежест на заболяването [5,8,9].
Директни доказателства за ролята на витамин Д при развитието на астмата и алергията, бяха получени от изследванията върху човешкия геном. Установиха се значителни асоциации между полиморфизми в гена за рецептора на витамин Д и честотата на астмата в Северна Америка [1]. Смята се, че генетичният терен може да е в основата на това при кои деца ще се развие БА вследствие на вирусни инфекции, а нивото на витамин Д да е фактор, който опосредства този риск [1].
Към момента официалните насоки за нормални нива на витамин Д при здравото население са до голяма степен съобразени с идеята за избягване на скелетни дефекти, свързани с дефицит на витамин Д [10]. Все още липсват данни дали суплементирането на витамин Д в детска възраст може да подобри БА при тези деца. Предвид текущите проучвания и новопоявяващи се доказателства по тази тема, важно е да се синтезират доказателствата за лечението с витамин Д при БА.
Муковисцидозата (МВ) е най-честата наследствена генетична болест, засягаща и дихателната система, в западния свят. Хиповитаминозата на витамин Д е почти универсална при пациенти с МВ, вероятно поради комбинация от лоша абсорбция, нарушен метаболизъм и липса на излагане на слънце [11]. Неадекватните нива на витамин Д се свързват с високата честота на костно заболяване или остеопороза при пациентите с МВ, което води до повишена честота на фрактури, кифоза и влошаване на белодробното състояние [11]. В допълнение към малабсорбцията на витамин Д, пациентите с МВ проявяват и увредено чернодробно хидроксилиране, което повлиява метаболизма на произведения в кожата витамин Д и този, абсорбиран през стомашно-чревния тракт [11].
Част 2 може да прочетете тук.
Референции:
1. Litonjua AA. Childhood asthma may be a consequence of vitamin D deficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2009, 9(3), 202–207.
2. Bantz SK, Zhu Z, Zheng T. The Role of Vitamin D in Pediatric Asthma. Ann Pediatr Child Health, 2015, 3(1), 1-13.
3. Nguyen M, Trubert CL, Rizk-Rabin M, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and fetal lung maturation: immunogold detection of VDR expression in pneumocytes type II cells and effect on fructose 1,6 bisphosphatase. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 2004, 89–90(1-5), 93-7.
4. Moustaki M, Loukou I, Priftis KN, Douros K. Role of vitamin D in cystic fibrosis and non-cystic fibrosis bronchiectasis. World J Clin Pediatr, 2017, 6(3), 132-142.
5. Riverin BD, Maguire JL, Li. Vitamin D Supplementation for Childhood Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONEP, 2015, 10(8), e0136841.
6. Pludowski P, Holick MF, Pilz S, et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-A review of recent evidence. Autoimmun Rev, 2013, 12(10), 976-89.
7. Szczawinska-Poplonyk A, Breborowicz A. Vitamin D impact on immune functions: Implications for preventive strategy of allergic disease? Postepy Dermatologii i Alergologii, 2012, 29, 176–181.
8. Black PN, Scragg R. Relationship between serum 25-hydroxyvitamin d and pulmonary function in the third national health and nutrition examination survey. Chest, 2005, 128, 3792–3798.
9. Brehm JM, Schuemann B, Fuhlbrigge AL, et al. Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations in the Childhood Asthma Management Program study. J Allergy Clin Immunol, 2010, 126, 52–58.
10. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington (DC): Institute of Medicine, 2013.
11. Hall WB, Sparks AA, Aris MR. International Journal of Endocrinology. Vitamin D Deficiency in Cystic Fibrosis, 1010, 1-9.
DrVelikova 