Основен проблем на диагностиката на непоносимост към някои храни е, че пациентите могат да имат не само стомашно-чревни симптоми, но и оплаквания от други органи и системи. Поради разнообразните клинични прояви тези пациенти се обръщат към различни специалисти и в крайна сметка остават недиагностицирани дълго време. Нещо повече, доказването на непоносимост към храни често изисква изключването на всички други причини за органично и функционално заболяване, което може да отнеме до няколко години.

Процесът на диагностика и лечение на хранителната непоносимост е сложен и трудоемък.

Историята на пациента и по-специално времевата връзка между храненето и реакцията е ключов фактор за поставяне на диагнозата. Фамилната анамнеза за атопия засилва подозрението за имуно-медиирани нежелани хранителни реакции. Важна информация, свързана с причинно-следствената роля на храната за развитието на симптомите, може да бъде получена от липсата на характерни симптоми, когато храната бъде отстранена от диетата.

IgG антителата към храни са отговорни за имунни реакции от III тип. Хранителните антигени трябва да преминат през чревната стена, за да образуват циркулиращи имунни комплекси с антителата, насочени срещу тях. Фагоцитите се активират, за да унищожат тези имунни комплекси в кръвния поток, където обикновено те не водят до симптоми. Когато имунните комплекси се прикрепят към определена тъкан, те се разрушават локално. Ако това стане непрекъснат процес поради редовен прием на антигени, могат да се появят специфични симптоми в зависимост от локализацията на имунните комплекси и състоянието да стане хронично.

Симптомите обикновено се появяват 2-3 часа до 2-3 дни след консумирането на хранителните антигени. Следователно, често е практически невъзможно храната да бъде свързана с хроничния симптом.

Ето защо е важно да се направи кръвен тест за наличието на специфични IgG антитела към множество хранителни антигени. Изчислено е, че приблизително 50% от пациентите, страдащи от хронични възпалителни заболявания, могат да притежават забавени имунни реакции/непоносимост към храни и медикаменти с наличие на IgG антитела. Поради относително дългия си полуживот, IgG антителата се запазват достатъчно време, за да бъдат изключително подходящи за определяне на имунния отговор към чужди хранителни антигени в кръвта.

IgG антителата изчезват от кръвния поток след 2-3 месеца до 2 години, в зависимост от първоначалната кръвна концентрация, дори ако хранителните антигени са напълно преустановени от диетата.

Обосновка за използването на IgG антитела при хранителен интолеранс

Измерването на IgG и IgG подкласове (1-4) срещу хранителни антигени в серума не играе роля в рутинната диагностика на хранителната алергия (тя е IgE-медиирана) и не трябва да бъде основа за изключване на определени храни от диетата. Въпреки това, IgG антителата играят  важна роля в диагностиката на нежеланите реакции, предизвикани от храните.

Гените за IgE и IgG антитела са в непосредствена близост един до друг върху хромозома 14, като по време на диференциацията на В лимфоцитите, те се „четат“ един след друг. Производството им обаче, зависи от наличието на някои интерлевкини. Ако около дадения В лимфоцит се произвежда предимно IL-4, може да се предположи, че IgE ще се продуцират основно и ще настъпи IgE отговор. Това води до поява на истинска алергия от тип 1 или така наречената класическа хранителна алергия, която се характеризира с незабавна реакция след консумация на храната и може да бъде фатална в случай, че възникне анафилактичен шок.

В случай на сенсибилизация, обаче, и едновременно производство на противовъзпалителния цитокин IL-10, В лимфоцитите секретират предимно IgG4 антитела. IgG4 се считат за „блокиращи антитела“ по отношение на IgE, т.е. те блокират достъпа на IgE до алергена. Концентрацията на IgG4 е около 10,000 пъти по-висока от концентрацията на IgE. Следователно, IgG4 може да се свърже по-бързо и по-често с алергена, отколкото IgE. Тъй като IgG4 води до освобождаване само на около 1% от количеството на хистамин, който може да освободи IgE, много малко пациенти изпитват алергични оплаквания и алергията е асимптоматична. Симптомите могат да се проявят само при пациенти (около 3%) с дефицит на ензима диаминоксидаза, когато има анормална хистаминова детоксикация. Поради тази причина, IgG4 антитела могат да се използват за измерване на асимптоматични алергии от тип 1. Наличието на IgG4 антитела се счита за признак на поносимост към дадения антиген, затова и при десенсибилизация, се произвежда в големи количества.

Колкото по-високо е съотношението IgG4/IgE, толкова и десенсибилизацията е по-успешна.

Ако се синтезират други цитокини (напр. IL-12, IFNy), антитела от класове IgG1, IgG2 и IgG3 се произвеждат. Те са про-възпалителни и отговарят за хроничните заболявания, свързани с храненето. Всеки път, когато се консумира хранителен продукт, срещу който се синтезират антитела от субкласовете IgG1, IgG2 или IgG3, се образува имунен комплекс между тях и антигена, който обикновено се отлага. Тези места на отлагане могат да бъдат стави, черва, и т.н. Не е лесно да се предвиди какви симптоми ще се появят. Така, при редовна консумация на хранителни продукти, които причиняват производството на IgG1-IgG3 антитела, отлагането на имунни комплекси води до хронично възпаление.

Валидност на кръвните тестове за определяне на антитела от клас IgG към хранителни антигени

Повечето от тестовете, използвани в специализираните лаборатории за рутинно изследване, се основават на имунологични методи (най-често имуноензимни, напр. ELISA). Противно на широко разпространеното мнение, че производството на IgG антитела към хранителни антигени е физиологично явление, трябва да се има предвид, че присъствието на серумни IgG/IgG4 винаги е патологичен имунен отговор.

Как може да бъде нормално тялото да развие имунна реакция срещу безвредни хранителни протеини, та било тя и защитна реакция?

Ако тези предположения са верни, всички хора трябва да имат антитела към глутен, мая, яйца, пшеница и мляко, но това не е така. Образуването на антитела срещу хранителни продукти, които се консумират редовно, не е нормална реакция. Кои антитела ще бъдат произведени, зависи от това кои цитокини се освобождават по време на първоначалната сенсибилизация с антигена, както е описано по-горе. Видовете антитела определят дали ще се развие класическа хранителна алергия (IgE-медиирана) или асимптоматична хранителна алергия, или пък ще се образуват имунни комплекси, които по-късно ще доведат до хроничен възпалителен процес и следователно до забавена хранителна алергия (IgG1 – IgG3 медиирана).

През последните години бяха проведени клинични проучвания за изследване на нива на специфични IgG антитела към определени хранителни антигени при пациенти с мигрена, синдром на раздразненито черво, целиакия, затлъстяване, болест на Крон, дори шизофрения и аутизъм. Резултатите от тези проучвания документират подобрение на симптомите на някои от тези пациенти, които са следвали специална диета с изключване на храните, към които са открити специфични IgG антитела по време на изпитването. Синтезирането на подклас IgG4 антитела, неговата регулация посредством противовъзпалителни фактори и неговите собствени противовъзпалителни свойства могат да помогнат на имунната система да намали неподходящите възпалителни реакции. Интересно е да се отбележи, че основната функция на IgG4 еволюционно е да повлияе на имунния възпалителен процес в случай на хелминтна инфекция или IgE алергия. Допълнително предимство на IgG4 е неговата неспособност да активира комплемента или опсонизира съответния антиген, следователно той не може да генерира хроничен възпалителен процес, докато IgG1 и IgG3 имат силни про-възпалителни свойства.

Въпреки гореописаната картина за ролята на IgG антителата в имунните реакции към храната, тестването за специфични за храни IgG антитела не е признат диагностичен инструмент за хранителна алергия. Все пак, той може да се прилага за изследване на непоносимост към храни, въпреки че са необходими допълнителни изследвания, за да се изясни полезността му. В заключение тестването за IgG антитела към определени храни, се използва, за да се идентифицират хранителни антигени, които причиняват хронични възпалителни заболявания, а не алергии от бърз тип (тогава се тестват IgE антитела). Тестване на IgG4 самостоятелно не се препоръчва за определяне на реакциите към храни, отговорни за развитието на остра или хронична хранителна непоносимост.

Необходими са допълнителни изследвания и проучвания, за да се изясни ползата от определянето на IgG антитела към хранителни антигени. Дотогава, макар и да не е признато средство за диагностициране на хранителна алергия, тестът се прилага за определяне на непоносимостта към храни.

 

Референции:

Tsvetelina VELIKOVA, Alexander KUKOV, Viktoriya GEORGIEVA, Milena PERUHOVA, Nonka YURUKOVA, Antoaneta MIHOVA, Tsanka MEHANDZHIYSKA – MARINOVA, Gergana MIZGOVA, Velislava TERZIEVA, Galina ZHELEZOVA, Iskra ALTANKOVA, Ludmila IVANOVA; Methods for detection of food intolerance; Recent Advances in Food Science; 2018; 1(3): 106-119

 

 

 

През 1951 г. в Цюрих, Швейцария, се сформира Международна асоциация по алергология и клинична имунология (IAACI), по-късно преименувана в Световна организация по алергии (WAO), която в продължение на 60 години следи глобалния ход на алергичните заболявания. Разпространението на последните в целия свят придобива катастрофални мащаби. Понастоящем честотата на алергиите нараства, така че около 30-40% от населението има симптоми на едно или няколко алергични заболявания. Значителна част от пациентите са деца и подрастващи, като най-голямо клинично и социално значение има хранителната алергия (ХА).

ХА засяга средно 12% от общата популация: 10% от децата и 1.5% от възрастното население. Най-чести алергени у кърмачета и деца са протеините на кравето мляко: β-лактоглобулин, α-лакталбумин, говежди γ-глобулин, говежди серумен албумин и казеин. Други алергени, които имат важна роля, са яйчен белтък, овалбумин, соев протеин, фъстъци, риба, говеждо, пилешко, свинско месо.

От всички изброени най-честа е алергията към протеините на кравето мляко (АБКМ). Честотата й варира от 2% до 7.5%. Клиничната картина включва:

Общи симптоми: анафилактичен шок, непрекъснат плач или колики (3 дни в седмицата, по 3 часа на ден, в продължение на 3 седмици).

Гастроинтестинални симптоми: чести регургитации, повръщане, запек, примеси на кръв в изпражненията, желязодефицитна анемия, изоставане в растежа, безапетитие, протеин-губеща ентеропатия, улцерозен колит.

—Кожни прояви: атопичен дерматит, ангиоедем, уртикария.

Дихателна система: хронична кашлица; назална обструкция; свиркане, несвързано с инфекция; оток на ларинкса.

Оплакванията започват в първите два часа след прием на краве мляко при IgE-медиираната алергия, след дни и седмици при не IgE-медиираната алергия. АБКМ може да се наблюдава и при деца на естествено хранене поради трансфер на протеини на кравето мляко в кърмата след консумация на мляко от майката. Диференциална диагноза при АБКМ се прави с гастроезофагеален рефлукс, целиакия, инфекциозни ентероколити, муковисцидоза, имунодефицитни състояния, лактозна непоносимост, някои редки метаболитни заболявания. Диагностиката на ХА включва: изследване на специфични IgE в серум, кожни тестове (skin prick test), Patch тестове, които не бива да се абсолютизират поради субективното отчитане и честите фалшиво отрицателни резултати; интрадермални тестове – не се препоръчват заради риск от системна анафилаксия; ендоскопски и хистологични методи – рядко се използват, тай като промените не са специфични. На този етап един от добрите варианти за диагноза и диференциална диагноза на ХА е комбинираното изследване на IgE-специфични антитела срещу няколко хранителни антигена (чрез имуноблот). Едновременното тестване за няколко от най-честите хранителни алергени с пречистени алергенни компоненти, включени в имуноблот (яйце – Gal d1, Gal d2, Gal d3, Gal d4; мляко – Bos d (Lactoferrin), Bos d4, Bos d5, Bos d6, Bos d8; фъстъци – Ara h1, Ara h2, Ara h3, Ara h9, Bet v1), дава възможност за количествена оценка на получените резултати чрез специфичен софтуер. За всеки пациент може да бъде получен подробен профил на чувствителност и така да бъде преценен не само рискът от системни реакции, но и да се оцени възможността за индуциране на толеранс към тези алергени. Например Bet v1 е хомолог на Ara h8, който се асоциира с тежко клинично протичане. Резултатите от имуноблота могат да бъдат използвани и като база, на която да се стъпи за изграждане на диета с изключване на определени храни, съдържащи дадения алерген. Като безспорно предимство на имуноблотния анализ е възможността за разграничаване на полен-асоциираната от дължащата се на фъстъци алергия (посредством наличието на алергенния компонент Bet v1 от бреза в имуноблот тестването). Всички изброени характеристики определят имуноблота като тест не само с високи чувствителност и специфичност, но и с добра положителна предсказваща стойност.                                     

С подобна на ХА клинична картина може да протече и целиакията, чиято честота в някои популации достига 1 на 122 човека – деца и възрастни. Затова повечето специалисти гастроентеролози и имунолози препоръчват комбинираното изследване на IgE-специфични антитела към хранителни алергени, но и скрининг за целиакия чрез изследване на циркулиращи антитела, които са специфичен серологичен маркер за заболяването: антитела срещу тъканна трансглутаминаза (anti-tTG) и срещу деамидирани глиадинови пептиди (anti-DGP). По този начин може да бъде изключена целиакията, чиято патогенеза се дължи на имуномедиирана реакция към глутена у генетично предразположени индивиди.

Златен стандарт за диагностика на ХА представляват елиминационният и провокационният тест. При елиминационния тест (диета) симптомите изчезват от 3 до 5 дни при децата с бърз тип реакция (например ангиоедем, повръщане). При тези със забавен тип (екзема, проктоколит) – от 1 до 2 седмици, а при деца с гастроинтестинални изяви (хронична диария, изоставане в растежа) от 2 до 4 седмици. При липса на подобрение в тези срокове диагнозата АБКМ е малко вероятна.                                                     

Лечението налага елиминиране на суспектния алерген. При кърмачета, хранени със заместители на кърма, стандартното мляко за кърмачета се заменя с екстензивно хидролизирани млечни формули (еHP). На Фиг. 1 е представено кърмаче с тежък атопичен дерматит, дължащо се на АБКМ, преди и след лечение с еHP.    

Фиг. 1. Кърмаче с изразена алергия към белтъка на кравето мляко. Горе: на стандартно адаптирано мляко; Долу: 14 дни след лечение с екстензивно хидролизирано мляко (По Christophe Dupont, Food allergy in infants and young children, Scientific Symposium, Rome, 25 Nov 2006).

Тази диета продължава до 12-месечна възраст при леките и умерени форми и до 18-месечна възраст при тези с изразени прояви. При тежко изразени гастроинтестинални симптоми и животозастрашаващи прояви се използват аминокиселинни млека. Не се препоръчват козе, овче или други животински млека поради опасност от кръстосана реактивност. След шестмесечна възраст може да се използват соеви млека. Някои нежелани ефекти ограничават тяхното приложение (съдържат фитати, алуминий и фитоестрогени). Препоръчва се ограничаване на лактозата поради вторична лактозна недостатъчност. Използването на пребиотици и пробиотици е спорно – няма доказателства за тяхната ефективност в лечението, полезни са за превенция на алергията. Захранването е в обичайни срокове – след 17-та седмица, но не по-късно от 26-та седмица. Захранването се осъществява без краве мляко и говеждо месо. Късното включване на потенциално алергенни храни: яйца, риба, брашно, не е препоръчително. Няма доказателства за ефективност на такъв подход, ако няма доказана алергия към тях. При кърмени деца с АБКМ се препоръчва избягване на яйца и мляко от диетата на майката. Провокация със стандартно мляко за кърмачета се прави след първата година. При наблюдаване на непоносимост, кравето мляко се елиминира отново и се прави провокация на всеки 4-6 месеца.                                                                   През последните години навлязоха и нови терапевтични възможности за IgE-медиираните ХА. Интравенозното приложение на анти-IgE антитела при пациенти с ХА към фъстъци показва увеличаване на толерантността към фъстъци в до 75% от лекуваните лица. От друга страна стандартната имунотерапия при полен-индуциран ринит може да подобри кръстосано протичаща към полени и храни алергии, въпреки че трябват още потвърдителни проучвания. По-иновативни стратегии включват промотиране на толеранс чрез използването на малки пептиди, които да пречат на свързването на IgE към високоафинитетния му рецептор, или химерни молекули, съдържащи алергена и Fc фрагмент на IgG, или чрез допълнително прилагане на адюванти, промотиращи Тh1-имунологичия отговор (CpG или топлинно убити бактерии).

Прогнозата на АБКМ е много добра. Трябва да се има предвид, че не IgE-медиираната алергия изчезва по-бързо от IgE-медиираната. При ретроспективно наблюдение на голяма група деца с IgE-медиирана алергия от кърмаческа възраст до 15-годишна възраст в клиника по Детска гастроентерология – Одензе, Дания, 2009 г. е установено, че 50% от децата развиват толеранс към първата година, над 75% – към третата година и над 90% – към шестата година.                                                               

В заключение можем да кажем, че АБКМ е най-честата хранителна алергия в кърмаческа възраст и често е първият етап от „алергичния марш“. Поставянето на диагнозата понякога отнема месеци и крие риск от изоставане в растежа и развитието на хранително-недоимъчно състояние. Приложението на комбинирано тестване за различни хранителни антигени би било полезно за съкращаване на диагностичния процес, както и за проследяване на ефекта от диетата. Средство на избор за лечение e диетотерапия с екстензивно хидролизирани млечни формули.

Материалът е публикуван за първи път в списание МедИнфо през 2015 г. в авторски колектив д-р Марлена Панайотова, д-р Цветелина Великова, д-р Екатерина Иванова-Тодорова.

Референции:
1. Георгиева М., Р. Панчева, С. Стефанов, В. Цанева. Още за алергията към белтъците на кравето мляко: (диагностика и лечение). Педиатрия, 2008, 1:42-45.
2. Маринова Й. Хранителна алергия и профилактиката й в кърмаческа възраст. Педиатрия, 2010, 1:57-58.
3. Christophe Dupont, Food allergy in infants and young children, Scientific Symposium, Rome, Italy, 25 Nov 2006.   
4. ESPGHAN GI Commitee Practical guidelines JPGN 2012; 55&221-229 
5. Green, P.H.R. and C. Cellier, Celiac Disease. N Engl J Med, 2007. 357: p. 1731-43   
6. Host A, Halkin S et al. Clinical course of cow’s milk protein allergy intolerance and atopic disease in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2009;13 (supl15):23-8
7. Koletzko S, B. Niggemann, A. Arato, J.A. Dias et al. Diagnostic approach of Cow’s milk protein allergy in infant and children, JPGN 2012;55:221-229
8. Sicherer Scott and Hugh Sampson. Food allergy. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2006. Vol 117(2): 470-475. 
9. Vandenplas Y., Brueton M., Dupont C., Hill D., Isolauri E. et al. Guidelines for the diagnostic and management of cow’s milk protein allergy in infants. Arch Dis Child, 2007;92:902-908.   
10. WAO, White Book on Allergy, Eds R. Pawankar, G. Canonica, S. Holgate, R. Lockey. WAO, 2011, p. 238.