Лекува ли се целиакията с хранителни добавки и въобще?

За запознатите с това заболяване хора въпросът може да изглежда странен. Известно е, че целиакията (глутенова ентеропатия) е автоимунно заболяване на тънките черва, което засяга целия организъм. Причината е известна отдавна – имунна реакция към безвредния по принцип белтък глутен/глиадин у някои хора с генетична предразположеност за развитие на заболяването. Лечението също е „благоприятно“ на фона на имуносупресиращата терапия при почти всички останали автоимунни заболявания – безглутенова диета.

Обсъждат се нови терапевтични възможности като „запознаване наново“ на имунната система с глутена, което може да стане под формата на ваксина или хапче. Трябва да се има предвид, обаче, че са необходими години, за да се обезпечи не само ефективността на една такава нова терапия, но и нейната безопасност. След това да се натрупват данни при пациентите с целиакия за няколко десетилетия.

И тук идват две основни ниши:

  1. Предлагане на всевъзможни „лечения“ и алтернативни начини за повлияване на автореактивността към глутен.
  2. Сърцераздирателни истории на „излекували се“ от целиакия.

За мен и двете практики са неетични. Ако оставим настрана възможна финансова изгода или вдъхването на фалшива надежда, както и чувството „да лекуваш“, дори представяйки си, че „помагаш на хората“ чисто благородно, това може да е МНОГО ОПАСНО. Странични реакции, усложнения поради нарушена диета, „целиакична криза“, тежки алергични реакции и други може да са последствията от последвани съвети в интернет. А отговорността, скъпи читатели не е на съветващия, а на изпълняващия.

Но, да видим какво казват научните данни по въпроса за добавките и целиакия. Съчетание „лечение на целиакия с добавки“ няма, макар че добавките могат да бъдат ценен помощник при спазването на диетата.

Да се спрем на така популярната коластра при целиакия. В една от най-големите бази данни PubMed, при търсене по ключови думи „colostrum“ + „celiac disease“, както и „colostrum“+ „gluten“ излизат съответно 7 и 14 броя статии. След премахване на общите публикации в двата списъка остават 18. От тях само 4 се интересуват от влияние на коластрата върху целиакия.

  1. Reversal of Pathogen-Induced Barrier Defects in Intestinal Epithelial Cells by Contra-pathogenicity Agents – 2020

В тази статия от 2020 г. се описва действието на различни вещества (вкл. цинк, коластра, растежни фактори, антимикробни пептиди) върху клетъчна култура, наподобяваща интестиналната бариера. Следи се бактериалната транслокация (или преминаването на бактерии през пропускливата мембрана). Изброените вещества в съответни концентрации намаляват преминаването на бактерии. Тук обаче никъде не става дума за целиакия, а за нарушена епителна мембрана на червата, което се среща и при целиакия, но не е водещият фактор. Изследването е още на ниво in vitro, трябва да бъде направено in vivo (на експериментални модели) и след това да се тества на хора (евентуално). Коментарът ми: Не бива да се забравят и антимикробните свойства на коластрата, чийто механизми в случая вероятно са свързани с намаляване на инвазивността на бактериите, а не пряко повлияване на чревната бариера. Ако това е така, при целиакия, не би била полезна в смисъла на това да възстановява бариерата. Т.е. все още не са ясни механизмите. И още една бележка – пропускливи черва може да има или да няма при целиакия, но дори да няма, глутенът може да бъде разпознат и през лигавицата посредством дендритни клетки с техните израстъци към лумена и имунният отговор да се задейства.

2. COLOSTRO NONI administration effects on epithelial cells turn-over, inflammatory events and integrity of intestinal mucosa junctional systems. – 2014

Това вече е проучване на свойствата на добавка с коластра, което включва изследвания на ниво отново in vitro модели с клетъчни култури и модели на черва. Статията не беше достъпна в пълен текст. Абстрактът споменава само неясни резултати като увеличаване на клетъчния търновър (замяна на стари клетки с нови) и секрецията на IL-8, който е важен за хомеостазата. Авторите хипотезират, че това може да е важно за възстановяване на тъкани (както е пропуснато да се спомене, че участва и във възникването на тумори). Заключението – дадената добавка БИ МОГЛА да намери клинично приложение при редица болести на гастро-интестиналния тракт, вкл. целиакия. Коментарът ми: Изследването не доказва никакви механизми, а само наблюдава определени явления (увеличени нива на процеси или цитокини). Статията е от преди 6 години, но за момента няма следващи разработки в тази насока, дори in vitro модели, нито има данни за клинични изпитвания. Въпреки това, тази добавка се продава свободно онлайн, което пак поставя въпроса за необходимостта от клинично тестване не само на лекарствата. но и на хранителните добавки – за ефективност и безопасност.

3. Possible ameliorative effect of breastfeeding and the uptake of human colostrum against coeliac disease in autistic rats. – 2013

Тук нещата са малко по-сложни в методологията – използват се животински модели (плъхове), с индуцирана целиакия (чрез IFNg и глутен), които са също така с аутизъм. След приложение на човешка коластра, се наблюдава „потискане на увеличението“ на титъра на анти-tTG антителата, както и „потискане на намалението“ на витамин Д. Данните са чудесни, макар че това е само експериментален модел. Двете наблюдавани тенденции не са обяснени като механизъм, но са едно добро начало. Авторите спекулират, че ранното захранване на плъхове с кърма (коластра), може да предотврати развитието на целиакия (пак у плъхове). Моят коментар: Тези изследвания засега не са повторени от други изследователи. Изследванията са на ниво експериментални животни, и при експериментална целиакия, и макар да имаме много сходства в генетичен и имунологичен план, при хора механизмите могат да се различават съществено.

4. Gliadin-specific IgA antibodies in breast milk. 2000

Тази статия обсъжда присъствието на анти-глиадинови антитела в коластрата и кърмата на майки без заболявания. Никъде в статията не се коментира как са възникнали, а само, че майките консумират хляб над или под 200 г дневно. Нивата на тези антитела са много под сегашните референтни граници, ако приемем, че преди 20 години са били същите и са работили с подобни китове. Заключението е, че в коластрата има повече такива антитела, отколкото в кърмата, и че това е протективен фактор за целиакия. Моят коментар: Както се вижда от слабата методология, просто изследване на някакви показатели (в случая дори не са високи нива), не обяснява никакви връзки и механизми, както и твърденията, че тези антитела в кърмата предпазват от целиакия, са скандални. Много добре известни са два факта – всички автоантитела при целиакия са патогенетични и оказват вредни ефекти в организма; и второ – самите антитела да предпазват от целиакия е твърде далече от истината. Както се вижда, повторни изследвания в областта няма. Авторите никъде не обективизират как ще намалее рискът от възникване на целиакия, ако майката има такива антитела в кърмата си.

В заключение, глутеновата ентеропатия е уникално заболяване. Съчетавайки белези на автоимунитет, но и възможност за терапия чрез диета, все пак някъде има надежда, че ще бъде намерен лек за него. И големи изследователски екипи работят в тази сфера. Имайки предвид, че около 1% от населението може да е засегнат от тази болест, то всички инвестиции на ресурси си заслужават. Някои начални проучвания са по-успешни от други и продължават на следващия етап, други – биват забравени. А за момента, ако някой каже, че се е излекувал с добавки от целиакия… Не е имал целиакия или бърка липса на симптоми в момента с излекуване.

Източници:

Приложени към всяка статия.

PubMed:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=colostrum+gluten

Антитела, свързани с целиакията, и цитокин IL-17A при български пациенти с дерматитис херпетиформис

Преди броени дни излезе публикацията ни „Celiac-Related Autoantibodies and IL-17A in Bulgarian Patients with Dermatitis Herpetiformis: A Cross-Sectional Study“ в списание Medicina.Прочети още »

РНК секвениране установи нови гени и имунологични механизми при целиакията

Изследователите Leonard и сътр. от „Центъра за имунология и биология на лигавиците“ в Бостън, Масачузетс, са открили нови гени и имунологични пътища, свързани с ранните етапи в развитието на целиакията и съпътстващите я заболявания (диабет тип 1, лупус, автоимунни заболявания на щитовидната жлеза и други). Прочети още »

Да даваме ли имуностимуланти на деца с целиакия?

Да даваме ли имуностимуланти на деца с целиакия? Този въпрос си задават много родители на деца с автоимунни заболявания. Въпросът е актуален и за всички пациенти, страдащи от автоимунни заболявания.

Как да подобрим нашата имунна система, без да се притесняваме, че ще влошим симптомите на глутеновата ентеропатия?

Прочети още »

Целиакия и инфертилитет

В последните години все повече данни се натрупват в полза на това, че заболяването целиакия е свързанo с женската и мъжката репродукция. Прочети още »

Антитела срещу деамидирани глиадинови пептиди в диагностиката на целиакията

Целиакията е глобален здравен проблем с честота до 1% от общата популация и висок риск за усложнения, който изисква мултидисциплинарен подход в диагностиката.

Наред с утвърдените анти-глиадинови антитела, антителата срещу тъканна трансглутаминаза и други, в последните 10 години се натрупаха данни и за антителата срещу деамидирани глиадинови пептиди (анти-DGP антитела).

Анти-DGP антителата показаха съпоставими и дори по-добри характеристики по отношение на диагностична специфичност и чувствителност за определяне на пациенти с целиакия, при следене на ефекта от безглутеновата диета, при пациенти с целиакия и IgA дефицит едновременно, както и при други заболявания, асоциирани с чувствителност към глутен.

Комбинираното определяне на панел от автоантитела за целиакия, включващи и анти-DGP антитела, подобрява диагностиката и проследяването на тези болни.

Ключови думи: целиакия, глутенова ентеропатия, анти-DGP антитела, анти-глиадинови антитела, анти-tTG антитела, серологична диагностика

Глутеновата ентеропатия, наречена още целиакия или нетропическо спру, е комплексно възпалително заболяване с автоимунна генеза, което засяга тънките черва на генетично предразположени деца и възрастни и се предизвиква от имунологична свръхчувствителост към погълната храна, съдържаща глутен (1).

Заболеваемостта от целиакия варира между 1:100 и 1:300 в различните райони по света, с лек превес на жените (1, 2). Според Celiac Disease Foundation, един на всеки 133 човека може да бъде засегнат от заболяването, но едва 3% от пациентите се диа-гностицират (3).

Въпреки че традиционно целиакията е определена като заболяване в детска възраст, все повече пациенти се диагностицират с нея като възрастни (4). Типичните симптоми на целиакия при възрастните пациенти се срещат по-рядко в сравнение с децата, което води до значително забавяне на поставянето на диагнозата и нарастване на смъртността при тези болни.

Преди 50 години само 3-4% от диагностицираните болни са били на възраст >60 години, докато сега тази група представлява 19-34% (5). Предвид честото срещане на това заболяване, целиакията е считана за най-честата причина за стеаторея при хора над 50-годишна възраст и втората най-честа причина за стеаторея при над 65-годишните (5).

Затова, все по-необходими са надеждни тестове, които да подпомогнат диагностиката на целиакията във всяка възрастова група.

Исторически серологичните изследвания за глутеновата ентеропатия са се развивали и допълвали във времето, включвайки анти-глиадиновите антитела (АГА), антиретикулиновите антитела, антитела срещу ендомизиум (ЕМА), антитела срещу тъканна трансглутаминаза – tTG (анти-tTG), анти-актинови антитела (ААА).

Все повече данни се натрупват и за сравнително “младите” в диагностиката на целиакията антитела срещу деамидирани глиадинови пептиди (анти-DGP антитела).

Анти-DGP антителата са описани от Schwertz и сътр. за първи път през 2004 (6). Попадайки в лумена на тънките черва, глиадинът се смила от луменните и браш-бордер ензимите до аминокиселини и пептиди.

При увеличен пермеабилитет на интестиналната мембрана, глиадинът може да навлеза в ламина проприя на лигавицата, където влиза в контакт с чревната тъканна трансглутаминаза (tissue transglutaminase, tTG).

Тъканната трансглутаминаза е калций зависим ензим, който катализира хидролизата (деамидирането) на аминокиселината глутамин в глутамат на глутаминовите остатъци. Тъй като глиадинът е богат на глутамин, той е специфичен субстрат за tTG (7).

Получените деамидирани глиадинови пептиди вероятно са тригерa за иницииране на имунен отговор към глутен m,r генетично предразположени хора (6).

Според Molberg и сътр., комплексът от глиадин, свързан с tTG, оформя неоантиген, който най-често се представя с клас II молекули от главния комплекс на тъканна съвместимост (HLA-DQ2/8) и се разпознава от глиадин-специифичните Т-лимфоцити в чревната лигавица (8).

Глутен-чувствителните CD4+ T-лимфоцити се активират, развива се клетъчен имунен отговор, асоцииран с транскрипционния фактор Т-bet и продуциране на големи количества IFNgamma (4), водещ до възпаление и увреда на мукозната лигавица (9). Този процес не се извършва при здравите хора (6).

Има данни, че автоантителата, които се образуват основно срещу глиадина, тъканната трансглутаминаза и деамидираните глиадинови пептиди, са увреждащи лигавицата антитела. Нещо повече, деамидирането на глиадиновите молекули увеличава образуването на комплекси между АГА и глиадина на пациентите с целиакия (6).

Според някои автори по-високата активност на ензима tTG в мукозата на пациентите с целиакия е една от причините за високата концентрация на анти-DGP антителата при тези болни (7).

Образуваните анти-DGP антитела, освен локално в лигавицата, се установяват във високи концентрации и в периферната циркулация (7), което стои в основата на разработването на тестове за определяне на анти-DGP антитела в серума на болни с глутеновата ентеропатия (7, 10).

Клиничното приложение на автоантителата при целиакията е доказано в редица проучвания. Антителата, насочени срещу деамидираните глиадинови пептиди, са сравнявани с другите утвърдени серологични изследвания при глутеновата ентеропатия с цел да се определи диагностичната им стойност.

Повечето автори установяват, че антителата срещу късите деамидирани пептиди, хомолози на глиадина, са по-специфични за целиакията, отколкото антителата към цялата молекула глиадин.

Още повече, че АГА не са много специфични за глутеновата ентеропатия и могат да се наблюдават и при други заболявания като улцерозен колит, болест на Крон, IgA нефропатия, HIV инфекция, някои неврологични и чернодробни болести (6, 11).

Различните проучвания установяват още диагностична чувствителност на антителата към различните епитопи на деамидирните пептиди между 86.5 и 94.2%, диагностична специфичност между 90.8 и 94.3%, което повишава от 7 до 11.8 пъти диагностичната точност на анти-DGP антителата спрямо изследването на АГА при пациентите с целиакия (6, 12).

Подобни данни получават и Sugai и сътр. през 2006, които определят и значението на анти-DGP антителата за проследяване на ефекта от безглутенова диета на 6-ия месец и в края на първата година.

Резултатите показват убедително, че анти-DGP антителата намаляват при по-големия брой от болните с целиакия след прилагане на диетата. Екипът установява също така връзка между високите положителни резултати от анти-DGP антителата при пациентите и тежестта на засягане на лигавицата, определена хистологично (12).

Други автори установяват намаление на процента пациенти, положителни за анти-DGP антителата, от 91 до 18% след приложение на безглутенова диета. От рефрактерните на безглутеновата диета пациенти, 67% остават положителни за наличие на анти-DGP антитела и това е начин те да бъдат открити рано (13).

Това определя и значението на анти-DGP антителата при проследяване на ефекта от диетата наред с другите автоантитела (14).

Опитът ни с антителата срещу деамидирани глиадинови пептиди при пациенти с целиакия при деца и възрастни пациенти датира от 2011 година. В периода 2011-2013 изследвахме над 100 пациенти, на възраст от няколко месеца до 70 години, с хистологично доказана целиакия. Публикуваните резултати можете да прочетете тук.

Резултатите показаха диагностична чувствителност на теста за определяне на анти-DGP антителата 95% и специфичност 98%. Позитивната предсказваща стойност от 99% е силно обнадеждаваща, че почти всички болни с целиакия, могат да бъдат диагностицирани серологично.

Негативната предсказваща стойност от 97% показва, че отрицателният резултат не може да изключи диагнозата целиакия само при при 3% от изследваните лица (непубликувани наши данни). Установихме още висока корелация между тестовете за определяне на AГA, анти-tTG и анти-DGP антитела в серум (р<0.05).

Тези резултати са потвърдени и от редица изследователски екипи (11, 14-16). Метаанализът на Lewis и Scott, обхващащ 11 проучвания до 2008 година, доказва, че специфичността на анти-DGP антителата е сравнима със „златния стандарт” в серологичната диагностика – анти-tTG антителата (17, 18).

Установено е, че анти-tTG антителата имат диагностична специфичност и чувствителност по отношение на целиакията само когато са от клас IgA. При пациенти с глутенова ентеропатия, обаче, се среща селективен IgA дефицит 10-15 пъти по-често отколкото общо в популацията (15).

Това създава диагностични затруднения при тези пациенти, тъй като те няма да образуват антитела срещу tTG от клас IgA и съответно могат да бъдат „изпуснати“ като болни с целиакия.

В същото време анти-DGP антителата от двата класа IgA и IgG са еднакво специфични и чувствителни за диагностиката на целиакията.

Така, дори при ниски или липсващи концентрации на IgA в серума, може да бъде установен имунен IgG отговор към деамидираните пептиди (7). В рутинната практика все повече се използват търговски китове за комбинирано определяне на анти-DGP от класове IgA+IgG, както и анти-tTG антитела от класове IgA+IgG, с цел подпомагане на диагностицирането на всички пациенти с целиакия, дори при наличие на IgA дефицит (11, 12).

Едновременното позитивиране на анти-tTG IgA и анти-DGP IgA/IgG антителата предполага в над 99% диагнозата целиакия и се препоръчва пред предприемането на ендоскопско изследване с взимане на биопсия за хитологичен анализ (17).

Проучванията за клиничното значение на антителата срещу деамидирани глиадинови пептиди разкриха още тяхната възможност да бъдат използвани в серологичната диагностика на няколко асоциирани с глутена заболявания, като дерматитис херпетиформис с гастроинтестинално засягане (19), при репродуктивни неуспехи (20), атаксия (21, 22) и други.

Резултатът от комбинираното изследване на анти-DGP, анти-tTG антителата и АГА може с голяма вероятност да потвърди или изключи заболяването целиакия, което намалява разходите за диагностика на заболяването, както и броя на ненужните ендоскопски изследвания, което от своя страна води по-добро приемане на диагностичните процедури от страна на пациентите (18).

Изводи за клиничната практика

1. Определянето на анти-DGP антителата в серума е добър предиктивен маркер с висока диагностична точност за наличие на целиакия

2. Определянето на анти-DGP антителата е ценно допълнение към съществуващите серологични панели за диагностика на глутеновата ентеропатия, особено в случаите, когато резултатите от АГА и/или анти-tTG антителата са отрицателни на фона на характерна клинична картина

3. Наличието на няколко надеждни диагностични параметъра прави възможно създаването на алгоритми за диагностика на глутеновата ентеропатия при деца и при възрастни

4. Анти-DGP антителата могат да бъдат използвани успешно за следене на ефекта от безглутеновата диета при пациенти с глутенова ентеропатия

5. Изследването на анти-DGP антителата както от клас IgA, така и от клас IgG, е от еднакво значение за диагностиката на целиакията, което прави комбинацията от антитела и от двата класа удобен за скриниг тест, дори при изследването на пациенти с IgA дефицит

6. Анти-DGP антителата се установяват и във висок процент от болните с дерматитис херпетиформис, при жени с репродуктивни неуспехи, глутен-сензитивни неврологични нарушения и други.

Заключение

Терапията на целиакията изисква мултидисциплинарен подход (коопериране между специалистите от различни области). Комбинирано тестване на антитела, характерни за целиакията, сред които анти-DGP антителата, подобрява диагностиката, качеството на живот и преживяемостта при тези болни.

Материалът е публикуван за първи път в Списание МД през 2015 г.

Референции:

1. Bai J., Zeballos E., Fried М. et al. Celiac Disease, in World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines 2007

2. Ludvigsson J., Montgomery S., Ekbom A. et al., Small-intestinal histopathology and mortality risk in celiac disease. JAMA 2009; 302(11):1171-1178

3. Green P., Ceier H. Celiac disease. N Engl J Med. 2007; 357:1731-1743

4. Rubio-Tapia A., Murray J. Celiac disease. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26(2):116-122

5. Rashtak S. Murray J. Celiac disease in the elderly. Gastroenterol Clin North Am. 2009; 38(3):433-446

6. Schwertz E., Kahlenberg F., Sack U. et al. Serologic assay based on gliadin-related nonapeptides as a highly sensitive and specific diagnostic aid in celiac disease. Clinical Chemistry 2004; 50(12):2370-2375

7. Aleanzi M., Demonte A., Esper C. et al. Celiac disease: antibody recognition against native and selectively deamidated gliadin peptides. Clinical Chemistry 2001; 47(11):2023-2028

8. Molberg O., Mcadam S., Korner R. et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. Nat Med. 1998; 4(6):713-717

9. Ciclitira P. AGA technical review on celiac sprue. Gastroenterology 2001; 120:1526-1540

10. Osman, A., Gunnel T., Dietl A. et al. B cell epitopes of gliadin. Clin Exp Immunol. 2000; 121:248-254

11. Prince H. Evaluation of the INOVA diagnostics enzyme-linked immunosorbent assay kits for measuring serum immunoglobulin G (IgG) and IgA to deamidated gliadin peptides. Clinical and Vaccine Immunology 2006; 13(1):150-151

12. Sugai E., Vazquez H., Nachman F. et al. Accuracy of testing for antibodies to synthetic gliadin-related peptides in celiac disease. Clinical Gastroenterology and hepatology 2006; 4:1112-1117

13. Kaukinen K., Collin P., Laurila K. et al. Gluten free diet response: resurrection of gliadin antibodies in the diagnosis of celiac disease. Celiac Disease Serology – INNOVA Newsletter 2007; 1: 4

14. Basso D., Guariso G., Fogar P. et al. Antibodies against synthetic deamidated gliadin peptides for celiac disease diagnosis and follow-up in children. Clinical Chemistry 2009; 55(1):150-157

15. Vermeersh P., Geboes K., Marien G. et al. Diagnostic performabce of IgG anti-deamidated gliadin peptide antibody assays is comparable to IgA anti-tTG in celiac disease. Clinica Chimica Acta 2010;411: 931-935

16. Drago F., Cacciapuoti M., Basso M. et al. Pemphigus improving with gluten-free diet. Acta Derm Venerol. 2004; 85:84-85

17. Lewis N., Scott B., Meta-analysis: deamidated gliadin peptide antibody and tissue transglutanise antibody compared as screening tests for coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:73-81

18. Niveloni S., Sugai E., Cabanne A. et al. Antibodies against synthetic deamidated gliadin peptides as predictor of celiac disease: Prospective assesment in an adult population with a high pretest probability of disease. Clinical Chemistry 2007; 53(12): 2186-2192

19. Sugai, E., Smecuol E., Niveloni S. et al. Celiac disease serology in dermatitis herpetiformis. Which is the best option for detecting gluten sensitivity? Acta Gastroenterol Latinoam. 2006; 36(4):197-201

20. Stazi A., Triniti B. Reproductive aspects of celiac disease. Ann Ital Med Int. 2005; 20(3):143-157

21. Hadjivassiliou M., Grunewald R., Davies-Jones G. Gluten sensitivity as a neurological illness. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:560-563

22. Hadjivassiliou M., Sanders D., Grunewald R. et al. Gluten sensitivity: from gut to brain. Lancet Neurol. 2010; 9:318-330

Ваксинотерапия при глутеновата ентеропатия

Глутеновата ентеропатия (целиакия) е резултат от промяна в имунната
толерантност на чревната лигавица към глутена, и по-специално към неговата водно-разтворима съставка глиадин. Нормално в червата се наблюдават потискащи механизми, които гарантират липса на имунен отговор към безвредни белтъци в храната. При пациенти, предразположени към развитие на целиакия, тези механизми на потискане на имунните отговори към нетоксичния по принцип глутен в житните растения са нарушени.

Епидемиологични проучвания определят като строги рискови фактори генотипи HLА-DQ2.5, HLA-DQ8 и HLA-DQ2.2, Швеция като държава на пребиваване, женски пол и фамилна анамнеза за заболяването, докато нивото на образование и възрастта на майките при раждането, както и пушенето по време на бременност, не са свързани с риска от развитие на целиакия.

Тъй като заболяването се отключва при хранене с глутен, основната терапия при тези пациенти е безглутеновата диета, която трябва да се спазва цял живот. Често пациентите не се придържат стриктно към нея, което води до обостряне на симптомите. Не е за пренебрегване фактът, че някои пациенти не отговарят с ремисия на диетата и запазват висок титър на автоантителата. Именно те са застрашени от развитие на лимфоми в червата. По тези причини се търсят нови варианти за терапия и дефинитивно излекуване на заболяването.

Патогенезата на целиакията е обект на интензивно проучване в последните години, като не всички механизми на възникване и поддържане на заболяването са изяснени. Счита се, че отговорът към глутен обикновено е регулиран посредством действието на потискащи цитокини (TGF-β и IL-10), секретирани от различни подвидове на регулаторните Т-клетки (Foxp3 +Tregs лимфоцити) в лигавицата. 

Интересното е, че възпалената мукоза на тънките черва у пациенти с целиакия освен проинфламаторни цитокини като IL-15 и IL-21, съдържа и по-високо ниво на IL-10 и увеличен брой Tregs в сравнение със здрави лица. Имайки предвид централната роля на механизмите на адаптивния имунитет при целиакията, развиване на стратегии за потискане на глиадин-индуцираното Т-клетъчно активиране, са основната цел на усилията за възстановяване на толерантността към глутен при тези пациенти.

В последните години се проучават различни имуномодулаторни стратегии. Въпреки че, голям брой in vitro експериментални модели за намаляване на възпалението в лигавицата на пациентите с целиакия, са създадени, ограничен брой са обсъждани за включване в клинични изпитвания, а NexVax2 е единственaта до момента експериментална глиадин-базирана имунотерапия на целиакията, която е преминала клинични проучвания (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00879749).

Ваксината NexVax2, включваща три имунодоминантни глутенови пептиди, се използва за десенсебилизиране на пациентите, които вече са развили целиакия. Ваксината се прилага подкожно или интрадермално и целта й е да предизвика толерантен отговор към глутена. Към момента няма публикувани данни относно клиничните ползи на ваксината, но са установени обнадеждаващи данни относно възстановяване на мукозния толеранс. 

Интрадермалното приложение на имуногенните пептиди от ваксината, съдържащи определни епитопи на глутена и отговорни за имунотоксичността му, водят до антигенно представяне на пептида от толерогенни антиген-представящи клетки. Те от своя страна вместо да активират цитотоксични Т лимфоцити, водят до промотиране на глиадин-специфични Тregs, които възстановяват интестиналния толеранс към глутена.

Докато ваксината NexVax2 ще се прилага при болни с целиакия, продължават да се търсят възможности и за предотвратяване възникването на заболяването. 5-годишното проучване TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Youth), проведено в 6 изследователски центрове в САЩ и Европа (Финландия, Германия, Швеция), включващо 6436 деца, изследва различни епидемиологични фактори за развитие на диабет тип 1 при деца, включително и кърменето и захранването с глутен. От тях при проследяването 773 (12%) са били с положителен тест за автоантитела срещу тъканна трансглутаминазата (anti-tTGA), а 307 (5%) са били диагностицирани с целиакия (посредством биопсично изследване). 

Средната възраст към момента на въвеждане на зърнени култури, съдържащи глутен, е 26,1 седмици. Само 6% от децата са се запознали с глутена преди възрастта от 4 месеца, докато 58% получил първата си порция глутен след 6-месечна възраст. В това изследване, въвеждането на глутен преди 4-месечна възраст или след 6-месечна възраст не е имал ефект върху риска за развитие на целиакия при децата. 

По отношение на кърменето – средната му продължителност в изследваната група деца е 34,7 седмици. В сравнение с децата, при които кърменето е преустановено преди въвеждането на глутен, деца, които са кърмени в продължение на повече от 1 месец след консумация на глутен имат 1,23 пъти по-висок риск (95% CI, 1.05 – 1.44) за наличие на anti-tTG антитела, но не се свързва с по-висок риск за развитие на целиакия.

Други алтернативни ваксини на NexVax2 се базират на принципа за превенция възникването на заболяването чрез неразпознаване на глиадина като «опасен» белтък. Използването на цикличен или димерен пептиден аналог на глиадина, който блокира свързването на отговорната HLA-молекула (в над 95% HLА-DQ2.5) към имунодоминантния глиадинов епитоп. Така попадналият в лигавицата глиадин няма да се разпознае от HLA-молекулата, тъй като тя ще е недостъпна. 

Ако не се осъществи неправилно разпознаване между глиадиновите пептиди и съответните антиген-представящи клетки, носещи HLA-молекулите, няма да възникне и ексцесивен увреждащ имунен отговор към глутена. Няма да се активират глиадин-специфични цитотоксични Т лимфоцити и съответно увреждане на мукозата на тънките черва.

Данните от последните проучвания сочат, че броят на чревните T регулаторни клетки се увеличава при пациентите с целиакия, но тяхната функция е ограниничена от цитокини като IL-15 и IL-21. Превецията на болестта чрез ограничаване на рисковите фактори на околната среда (време на въвеждане на глутена и т.н.) засега са с малко значение. Ваксините за превенция на болестта, базирани на HLA-разпознаването, както и тези, използващи модифицирани глиадинови пептиди, които да възстановят загубения имунен толеранс към глутена в храната, са обещаващи. Клиничната им ефективност обаче, все още предстои да бъде доказана.

Материалът е публикуван за първи път в сайта medicalnews.bg през 2015 г.

Референции:
1. Rossi M. Vaccination and other antigen-specific immunomodulatory strategies in celiac disease. Dig Dis. 2015;33(2):282-9. doi: 10.1159/000369511. Epub 2015 Apr 22.
2. TEDDY STUDY GROUP. Age at Gluten Introduction and Risk of Celiac Disease
Pediatrics. 2015;135:239-245

Възрастта, на която се въвежда глутена в храненето, не предрича риска за развитие на целиакия

Честотата на целиакията продължава да се увеличава в целия свят, но с различни стойности за отделните страни. Установено е, че шведските деца имат двукратно повишен риск за развитие на заболяването, в сравнение с американските деца, дори след отчитане на генетичните различия между популациите. Тези тенденции са довели до изследване на факторите на околната среда, които влияят на развитието и разпространението на болестта. Предишни мета-анализи са установили, че кърменето е защитен фактор срещу целиакия, но най-новите изследвания подлагат на съмнение тази констатация. 

Моментът за въвеждане на глутен в диетата е друга спорна област в областта на научните изследвания за целиакията. Редица автори препоръчват за намаляване на риска за възникване на целиакия в храненето на детето да се въвеждат малки количества глутен, докато майката все още го кърми, за предпочитане между 4-та и 6-та месечна възраст. Карин Арънсон от Катедрата по клинични науки към Университета Лунд в Молмо, Швеция, и нейни колеги в проучването TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Youth) твърдят, че опитите, на които се основават препоръките, са малко и все още не са оценени в дългогодишни проучвания, за да се потвърди валидността на тези практики за хранене при различните популации.

В настоящото проучване TEDDY, проведено в 6 изследователски центрове в САЩ и Европа (Финландия, Германия, Швеция), са включени деца, родени между 2004 и 2010 година, които са положителни за HLA генотипове, асоциирани с диабет. Основната цел на изследването е да се оценят екологичните рискови фактори за възникване на диабет тип 1, включително въвеждането на глутена в храненето.

Общо 6436 деца са покрили критериите за включване в проучването и са били проследявани средно за 5 години. От тях 773 (12%) са били с положителен тест за автоантитела срещу тъканна трансглутаминазата (anti-tTG антитела), а 307 (5%) са били диагностицирани с целиакия (посредством биопсично изследване).

Средната възраст към момента на въвеждане на зърнени култури, съдържащи глутен, е 26,1 седмици. Само 6% от децата са се запознали с глутена преди възрастта от 4 месеца, докато 58% получил първата си порция глутен след 6-месечна възраст (медиана 21,7 седмици в Швеция, 26.1 – Финландия, и 30,4 – Германия и САЩ). В сравнение с въвеждането на глутен между 17-та и 26-та седмична възраст, при децата, които започват с хранене с глутен по-рано или по-късно, не е наблюдаван по-висок риск за развитие на целиакия.

Средната продължителност на кърменето в изследваната група деца е 34,7 седмици. В сравнение с децата, при които кърменето е преустановено преди въвеждането на глутен, деца, които са кърмени в продължение на повече от 1 месец след консумация на глутен имат 1,23 пъти по-висок риск (95% CI, 1.05 – 1.44) за наличие на anti-tTG антитела. Въпреки това, кърменето след въвеждането на глутен не се свързва със значително с по-висок риск за развитие на целиакия.

В предварителните анализи, значителните рискови фактори за развитие на целиакия са генотип HLA-DR3-DQ2, Швеция като държава на пребиваване, женски пол и фамилна анамнеза за заболяването. Въпреки това, нивото на образование и възрастта на майките при раждането, както и пушенето по време на бременност не са свързани с риска от развитие на целиакия.

След отчитане на тези фактори и допълнителни анализи е установено, че липсва връзка между времето на въвеждане на глутен и риска за автоимунитет и развитие на целиакия до 5-годишна възраст. Авторите предполагат, че повишеният риск за CD сред шведските деца „може да бъде причинено от по-висок прием на съдържащите глутен зърнени култури по време на отбиването, въпреки че се нуждае от това предположение да бъдат проучени в бъдещи изследвания.“

Изводи за клиничната практика:

–       Честотата на наличие на anti-tTG антитела е 12%, а 5% от децата развиват целиакия

–       В момента има консенсус относно въвеждането на глутен – малки количества между 4 и 6-месечна възраст, докато детето е все още се кърми.

–       В настоящото изследване, въвеждането на глутен преди 4-месечна възраст или след 6-месечна възраст не е имал ефект върху риска за развитие на целиакия при децата.

 Материалът е публикуван за първи път в сайта forumzdrave.bg през 2016 г.

Референции:

Diana Phillips, Charles P. Vega, MD http://www.medscape.org/viewarticle/840618

Pediatrics. 2015;135:239-245

Рефрактерна глутенова ентеропатия

Глутеновата ентеропатия е заболяване, което се характеризира с повишена смъртност от усложнения, ако не се прилагат подходящи мерки, основната от които е спазването на безглутенова диета (БГД). Известно е, най-сериозните усложнения, свързани с целиакията, са рефракторната глутенова ентеропатия (refractory celiac disease, RCD) и свързания с ентеропатията Т-клетъчен лимфом (enteropathy-associated T cell lymphoma, EATL). Последният е рядко усложнение (<1% от лимфомите), но има лоша прогноза.Прочети още »

Целиакия в съчетание с други автоимунни заболявания

Целиакията, или т.нар. глутенова ентеропатия (ГЕ), е заболяване, което се асоциира нерядко с други болести, например – инсулино-зависим диабет тип 1, болести на щитовидната жлеза, синдром на Sjogren, болест на Addison, кардиомиопатия, хроничен хепатит, малигнени заболявания като аденокарциноми на тънките черва, сквамозни карциноми на хранопровода и фаринкса, неходжкинови лимфоми, остеопороза.Прочети още »