Системната склероза (SSc) е автоимунно заболяване на съединителната тъкан, характеризиращо се с прекомерно отлагане на колаген в кожата и вътрешните органи, васкулопатия (засягане на кръвоносните съдове) и производство на автоантитела.
Прочети още »
Етикет: Th17
Ревматоиден артрит и биологична терапия, свързана с Th17
Ревматоидният артрит (RA) е хронично възпалително автоимунно заболяване, характеризиращо се с възпаление на т.нар. синовиална мембрана във вътрешността на ставата (синовит) и разрушаване както на ставния хрущял, така и на костите.
В увреждането на ставите участват моноцити / макрофаги, цитокини, включително тумор некрозис фактор-алфа (TNF-α), интерлевкин-1 (IL-1) и IL-6, IL-17, IL-23 и други.
Остеокластите, или клетките, които участват в разграждането на костите, могат да бъдат стимулирани от цитокините. Например IL-17 насърчава разрушаването на хрущяла за сметка на производството на хрущял. Той също така действа локално върху остеокластите и синовиоцитите, като допринася за разрушаване на костите и възникване на синовит. IL-17 участва и в процеса на ангиогенеза (развитие на нови кръвоносни съдове) при RA.
В серума на болни от RA се открива IL-17, като колкото по-дълга е продължителността на заболяването в години, толкова са по-високи и нивата.
При RA се наблюдава и дисбаланс между Th17 и Treg клетките. Нещо повече, Th17 и Treg проявяват пластичност и могат да се превръщат едни в други. Това се наблюдава и при други автоимунни заболявания.
IL-6 са особено важни за диференциацията на Th17, затова анти-IL-6 терапията води до намален брой на Th17 клетките. Антителата срещу рецептора на IL-1 и метотрексатът (MTX), както и анти-CD20 антитялото Ритуксимаб също намалява нивата на Th17 при пациенти с RA. IL-17-блокиращото антитяло е ефективно за облекчаване на симптомите при пациентите с RA и намаляване на скоровете за оценка на активността на заболяването (като ACR20 и ACR50). Систематични прегледи и мета-анализи доказват безопасността и ефикасността на анти-IL-17 моноклоналните антитела при RA. Secukinumab e анти-IL-17 моноклонално антитяло, което намалява активността на заболяването при пациенти с RА, които показват неадекватен отговор при лечение с TNF инхибитори в клинично проучване, фаза III. Но това наблюдение не е потвърдено от всички проучвания.
Анти-IL-23 антитялото намалява синовита и разрушаването на костите при експериментални животни. Анти-IL-17 и анти-IL-23 антитела имат подчертана ефективност и при анкилозиращ спондилит и псориатичен артрит.
IL-23 инхибиторът guselkumab, човешко IgG1 антитяло срещу субединица на IL-23, не доведе до значително подобрение при пациенти с дългогдишен RA, предполага се, че IL-23 може да бъде ефективен само в началото на развитието на заболяването.
В заключение, Th17 клетките и тяхната пластичност играят решаваща роля в патогенезата на RA. Резултатите от анти-IL-17 терапията показват значителни различия при пациенти с RА. Необходимо е да се подберат пациенти с RА, които имат високи нива на IL-17, за да се постигне достатъчен ефект от прилагането на анти-IL-17 антитялото. Инхибирането на IL-17 може да бъде полезно единствено в началния или ранния стадий на RA. Изясняването на тези проблеми ще помогне за разработването на стратегии за разработване на нови и по-ефективни терапии.
Референции:
Chapter 2. The Role of Th17 Cells in Osteoclastogenesis and Rheumatoid Arthritis
(Yuki Nanke, MD, PhD, and Shigeru Kotake, MD, PhD, Institute of Rheumatology, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan, and others)
Th17 Cells in Health and Disease – editor Tsvetelina Velikova, MD, PhD
Имунните клетки по време на коронавирусна инфекция
Патологични находки при остър респираторен дистрес синдром, съпровождащ COVID-19 при някои пациенти, се характеризира с масивно увреждане на белодробните алвеоли и прогресивна дихателна недостатъчност. Образните изследвания и патологичните находки в белите дробове при COVID-19 са типични и наподобяват тези, наблюдавани при коронавирусната инфекция, причиняваща SARS и MERS.
Но какво се случва с имунната система по време на инфекция с коронавирус?
Клиничен случай на 50-годишен пациент от мъжки пол в Китай, починал вследствие на тежко протичащ COVID-19, демонстрира интересни промени в имунните клетки вследствие на инфекцията.
Проведеният флоуцитометричен анализ на лимфоцитите и техните субпопулации в периферна кръв показа значително намален брой на Т лимфоцити – хелпърните CD4+ и цитотоксичните CD8+ Т клетки, или т.нар. лимфопения. За сметка на тяхното намаление обаче, голям процент от тях са били значително активирани.
Активирани лимфоцити по време на COVID-19
Нормално, процентът на активирани лимфоцити в кръвта на здравите лица е много нисък.
Имунолозите използват различни маркери, за да преценят дали клетките са активирани. Например, ако по повърхността на имунните клетки има определени маркери, например HLA-DR, CD38, CD69, CD25 и други, то тези клетки могат да се считат за активирани.
В разгледания клиничен случай изследователите използват два маркера, за да преценят активирането на клетките – HLA-DR и CD38.
От хелпърните CD4+ лимфоцити 3.47% са имали на повърхността си тези маркери, а от CD8+ лимфоцити – цели 39.4%.
Повишеният процент на активирани клетки в кръвта може да доведе неконтролируема имунологична реакция, включваща секреция на цитокини и други медиатори. Тези процеси стоят в основата на т.нар. „цитокинова буря“.
Очаквайте материал по темата за свръхактивацията и цитокиновата буря скоро!
Th17 лимфоцити при COVID-19
Авторите са изследвали още и броят на провъзпалителните Th17 лимфоцити (които се откриват по следните маркери на повърхността си – CD4+ CCR6+). Те са били завишени. Както вече съм споменавала, Th17 лимфоцитите играят роля в различни патологични възпалителни процеси при хронични автоимунни заболявания. В случая е възможно техния брой да е повишен в отговор и с цел справяне с инфекцията, както се наблюдава при редица бактериални и гъбични инфекции. Допълнително за тях можете да прочетете тук.
Цитоксични Т лимфоцити при COVID-19
Функционалната активност на цитотоксичните CD8+ клетки може да бъде премера чрез изследване на цитотоксични белтъци (напр. перфорини, гранзими и др.). Това са белтъци, чрез които тези лимфоцити пробиват/убиват заразените с вирус клетки. Установено е, че 31.6% от цитотоксичните Т лимфоцити са били положителни за перфорини, 64.2% – за гранзими и 30.5% – положителни и за двата типа белтъци.
Авторите предполагат, че свръхактивацията на Т клетките, проявена чрез повишаване на Th17 субпопулацията и изразената цитотоксичност на CD8 Т клетките допринасят за тежкото имунно увреждане при този пациент.
В този ред на мисли, употребата на кортикостероиди може да има своето значение с цел потискане на патологичните имунологични отговори, вкл. свръхактивация на имунната система.
В заключение, лимфопенията е честа характеристика при пациентите със COVID-19 и може да бъде критичен фактор, свързан с тежестта и смъртността на заболяването.
Въпреки че кортикостероидното лечение не се препоръчва рутинно при пневмония, свързана със SARS-CoV-2, според авторите патологични находки на белодробен оток и образуване на хиалинова мембрана трябва да води до навременно включване на кортикостероиди заедно с апаратната вентилация, за да се предотврати развитието на ARDS, както и да потисне свръхактивацията на имунната система при някои пациенти.
Референции:
Zhe Xu et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory medicine 2020, DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X
Тh17 лимфоцити при здрави хора
Th17 клетките са имунни клетки, които принадлежат към хелпърната субпопулация, т.е. на повърхността си имат маркера CD4. Тези лимфоцити са също ефекторни клетки или такива, които активно осъществяват своите имунни функции. Те произвеждат и отделят главно цитокина IL-17 и играят съществена роля за имунитета, особено върху лигавиците, но също така допринасят за хронично възпаление при голям брой автоимунни нарушения.
Възпалителни или полезни са Th17 лимфоцитите?
Присъствието на Th17 лимфоцитите в кръвта и тъканите на организма не винаги води до болест, въпреки че те предразполагат към възпаление. Има данни, че Th17 клетките също предпазват от бактерии като Streptococcus pneumoniae. Все още липсва разбиране за това как Th17 лимфоцитите се превръщат от полезни и дори защитни лимфоцити в основните болестотворни играчи в организма.
Човешките Th17 клетки са разнообразни, подобно на мишите аналози. Интересно е да се отбележи, че незрелите Th17 клетки имат генетични белези, подобни на стволовите клетки. Те обикновено пребивават в лимфните възли. Зрелите Th17 лимфоцити оказват различни функции в организма, като някои от тях произвеждат възпалителния цитокин IFNγ.
Следователно, въпреки че Th17 клетките са категоризирани като провъзпалителни поради производството на IL-17, наличието на Th17 лимфоцити в кожата, дебелото черво, белите дробове и сливиците не винаги е патологично. Обратно, Th17 клетките участват в защитата на всички лигавични повърхности и други тъкани и органи в тялото.
Роля на Th17 лимфоцитите при инфекции
Th17 лимфоцитите са важни за справяне с редица инфекции в организма. Candida albicans и S. аureus стимулират образуването на Th17 клетки и секрецията на различни цитокини.
Показано е, че различни патогени индуцират различни цитокинови отговори. Допълнителни проучвания показват, че миши Th17 клетки в чревната лигавица могат да бъдат тласнати към регулаторни Т клетки, произвеждащи потискащия IL-10. Въпреки това, по-ранните проучвания сочат, че Th17 клетки и Т регулаторните лимфоцити са взаимно изключващи се субпопулации.
Th17 лимфоцитите могат да насърчат производството на IgA от В лимфоцитите, който имуноглобулин е от първостепенно значение за лигавиците.
Тh17 клетките и колонизацията на гърлото със стрептококи
Не всички действия на Th17 клетките обаче са вредни – те също така осъществяват защита срещу извънклетъчни бактерии като Streptococcus pneumoniae. Грам-положителната бактерия S. pneumoniae (или т.нар. пневмококи) причинява значителна заболеваемост и смъртност при деца под петгодишна възраст в целия свят чрез редица заболявания, включително менингит, бактериемия и пневмония. Значението на Th17 клетките за защита срещу лигавични пневмококови инфекции става все по-признато. Секретираният възпалителен цитокин IL-17 е от съществено значение за привличането и активирането на макрофаги, моноцити и неутрофили в назофаринкса и други места на възпаление, които са отговорни за очистването на този микроорганизъм.
Th17-медиираният имунитет се очертава като критичен фактор за защита срещу често срещаната колонизация на носоглътката от стрептококи, която се счита за първата стъпка в патогенезата на заболяването. Колонизацията предизвиква възпалителен отговор, който, акое нерегулиран, може да доведе до прекомерно увреждане на лигавицата, разпространение на бактериите до други места на гостоприемника и улесняване на предаването на стрептококите между индивидите.
Колонизацията на гърлото със стрептококи предизвиква както продукция на IgG, така и IL-17A в белите дробове. Тези два защитни фактора намаляват и пречат на развитието на инвазивна пневмококова инфекция. Въпреки това, IL-17 защитата срещу пневмококови инфекции изглежда намалява или губи след вирусна инфекция като грип. Вероятно това се дължи на усилената продукция на интерферони по време на вирусна инфекция, което води до потискане на Th17 лимфоцитите. Следователно, важен начин за бъдещи изследвания е как IL-17A може да бъде използван при вирусни инфекции, особено при грип или инфекция с респираторен синцитиален вирус.
Тези открития за ролята на IL-17 в защитата срещу пневмококова инфекция и доведоха до значителни усилия за разработване на ефективни ваксини за подобряване на имунитета срещу пневмококите, имайки предвид, че конюгираните пневмококови ваксини осигуряват защита срещу определени серотипи на причинителя.
Още функции на Th17 лимфоцитите
IL-17 участва също в противогъбичния имунитет заедно с други цитокини като IL-22 и IL-23, както и срещу Trypanosoma cruzi и други протозои. Необходими са обаче допълнителни проучвания за изясняване на различните функции на IL-17 по време на инфекция.
Използването на Th17 клетката за превенция или контрол на инфекциозните заболявания изисква значителни научни изследвания и клинични изпитвания. Това важи особено за разработването на нови ваксини и таргетни терапии.
Необходими са нови подходи и методи за усъвършенстване на разбирането за това как Th17 отговорите могат да бъдат насърчавани по време на инфекция или потискани при автоимунни заболявания.
Източник:
Th17 Cells in Health and Disease
Tsvetelina Velikova, MD, PhD (Editor)
Вместо предговор – кои са Th17 лимфоцитите?
От днес ще започна с краткото представяне на информацията от всяка глава на книгата, наречена „Th17 cells in health and disease“, на която съм и редактор, и част от авторския колектив.
Въпреки че са описани преди повече от десет години Th17 лимфоцитите все още са обект на интерес и научни изследвания, както и източник на дебати относно спорния им потенциал да се използват при разработване на терапия за някои болни с автоимунни заболявания.
През 2011 г. започнаха и първите изследвания на тези клетки в страната – като част от дисертационния ми труд при болни с улцерозен колит и болест на Крон. В последствие разширихме изследванията в колаборация с колеги от други освен гастроентерологията области – педиатри (детска астма), пулмолози, ревматолози, алерголози, невролози, както започнаха и други университетски центрове да работят по проблема.
Кои са Th17 лимфоцитите? Те са част от популацията на т.нар. Т лимфоцити-помощници (Т-helper лимфоцити, Th). Първоначално се е смятало, че те са само два основни вида – Th1 и Тh2 според цитокините, които секретират и специфичните имунни функции, които могат да изпълняват при имунния отговор. После са открити Th9, Th3, Th22, Th17 и т.н. Тh17 лимфоцитите носят „номерчето си“ от цитокина, който основно секретират – IL-17 (интерлевкин-17).
Th17 лимфоцитите имат разнообразни функции. Тези имунни клетки играят основна роля в защитния имунитет, особено върху лигавичните повърхности в храносмилателната ни система, дихателна, пикочо-полова, кожа и други, но също така допринасят за хронично възпаление при някои автоимунни нарушения. Все още липсва разбиране как Th17 клетките се трансформират от непатогенни (или такива които не предизвикват заболяване) до основни патологични (болестни) играчи в огромен брой заболявания при хората.
Предполага се, че развитието на много възпалителни, алергични, автоимунни и туморни заболявания зависи от активираните Th17 лимфоцити и свързаните с тях цитокини. Ролята на Th17 клетките и техния главен цитокин IL-17 в хроничното възпаление в тъканите промени възприятията на имунологията в последните години, особено по отношение на Т-хелпърните клетки (Тh лимфоцити).
В последните години се натрупаха множество фундаментални и клинични изследвания, които потвърждават ролята на Th17 клетките при различни заболявания, както и тяхното измерване и проследяване.
Освен това броят на състоянията с участие на Th17 клетките изглежда се увеличава. Въпреки това, при повечето от тях точните механизми на действие на Th17 лимфоцитите остават неизяснени. Въпреки това данните показват, че те биха могли да играят съществена роля в контрола на тези заболявания.
Основно противодействие на Th17 лимфоцитите оказват Т регулаторните клетки (Treg). Тяхното взаимодействие прави картината по-сложна и объркваща. Регулирането на баланса между тях, както и контролът на Th17-медиираното възпаление, са основните елементи в разработването на терапевтични стратегии за някои имунно-медиирани заболявания.
Следващи три теми в рубриката:
Th17 лимфоцити в здраве
Th17 лимфоцити в остеокластогенезата и ревматоидния артрит
Th17 лимфоцити при системна склероза (склеродермия)
Източник:
Th17 Cells in Health and Disease
Tsvetelina Velikova, MD, PhD (Editor)
DrVelikova 