Научните постижения и разкрития в последните години по отношение на възникването и развитието на различни заболявания, сред които автоимунни, възпалителни и туморни, позволиха създаването на нови лекарства, едни от които наречени биологични. Биологичните лекарства са насочени срещу определени молекули, участващи в болестния процeс, и които се явяват като допълнение на прилаганата към момента конвенционална терапия при дадените заболявания.

По своята същност биологичната терапия е имунологична, тъй като тя повлиява (модулира) имунния отговор или процеси, засягащи възпаление, туморообразуване и други.  Биологичните медикаменти са насочени към по-добър контрол над заболяванията, както и трайно постигане на клинична, хистологична, ендоскопска и имунологична ремисия. За съжаление, биологичната терапия има своите странични ефекти, най-честият от които се наблюдава поради потискане функциите на имунната система, а именно по-високата възприемчивост към инфекции.

Видове биологична терапия:

1. Моноклонални антитела срещу молекули по повърхността на имунните клетки или срещу възпалителни медиатори (например цитокини). В този случай биологичните агенти блокират функциите на съответните имунни клетки/цитокини. Към момента са създадени и използвани в клинични проучвания моноклонални антитела срещу цитокините TNFα (тумор-некрозис фактор алфа), IFNγ (интерферон гама), интерлеевкини IL-2, IL-4, IL-6, IL-6R, IL-13, IL-17, IL-18, IL-21, IL-12/23 и други. Чрез блокиране на проинфламаторните цитокини се постигане намаляване на възпалението. Тази модулираща терапия има и своите ограничения – не винаги е достатъчно ефективна като монотерапия. Ето защо тези биологични медикаменти често се комбинират с базисни конвенционални средства.
   • Медикаменти – анти-TNFα (Adalimumab, Infliximab, Golimumab, Etanercept, Certolizumab), анти-IL-1 рецептор (Anakinra, Rilonacept), анти-IL-4 и IL-13(Pitakinra), анти-IL-5 (Mepolizumab), анти-IL-6 (Tocilizumab), анти-IL-12 и IL-23 (Ustekunimab, Briakinumab), анти-IL-17 (Secukinumab, Brodalumab);
   • Странични ефекти: повишена възприемчивост към инфекции и тумори, реактивация на туберкулоза, хепатотоксичност, демиелинизиращи заболявания, влошаване на болестта, алергични реакции.
2. Противовъзпалителни (анти-инфламторни) цитокини с цел възстановяване на баланса и противодействие на възпалението. Първоначалните проучвания с IL-10, IL-11 и IFNβ не показват значимо клинично подобрение у пациентите.
   • Медикаменти – рекомбинантни IFNα, IFNβ, IFNγ и други;
   • Странични ефекти: треска, ниско кръвно налягане, грипоподобни симптоми.
3. Блокиране на Т лимфоцитите, основни играчи в развитието на имунологично обусловените заболявания. Чрез взаимодействие на биологични агенти с маркери по повърхността на Т лимфоцитите тяхната функция се блокира. В други случаи Т лимфоцитите могат да претърпят апоптоза (самоунищожение на клетката) вследствие на приложението на тази терапия. При използване на тази терапия не са постигнати обнадеждаващи резултати, като основните обяснения за тези резултати са свързани с липсващата им специфичност – те блокират всички Т лимфоцити. Наред с неповлияването на клиничната активността на болестта, това може да доведе до влошаване на състоянието поради блокиране и на други Т лимфоцити, които имат регулиращи функции в организма.
   • Медикаменти – CTLA4 (Abatacept), LFA3 (Alefacept), анти-CD25/IL-2 (Daclizumab, Basiliximab), CD3/TCR, CD20, CD80/86;
   • Странични ефекти – инфекции (особено на дихателната и пикочополовата система).
4. Блокиране на В лимфоцитите, когато секретират антитела – биологичните агенти срещу тях блокират функциите им или ги провокират да претърпят апоптоза. По този начин се унищожават В лимфоцитите, които продуцират автоантитела при някои автоимунни заболявания, но и други В лимфоцити, които са важни за имунната системa.
   • Медикаменти – анти-CD20 (Rituximab), анти-В лимфоцитен стимулатор (Belimumab), anti-IgE (Omalizumab);
   • Странични ефекти – увеличена честота на вирусни инфекции (от цитомегаловирус, херпес симплекс, варицела зостер, хепатит В вирус, JC вирус), прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия, неутропения и тромбоцитопения, инфузионни реакции, серумна болест, Стивън-Джонсън синдром, синдром на цитокинова буря (треска, увеличени чернодробни ензими, обрив, тромбоцитопения, удължено време на коагулация, увеличени урея и лактат дехидрогеназа).
5. Въвеждане на растежни фактори като G-CSF и GM-CSF с цел стимулиране на клетките на имунния отговор (моноцити, дендритни клетки и гранулоцити) за по-добро очистване на лигавицата от микроорганизмите, предизвикващи възпалителен отговор, но резултатите са разнопосочни и неубедителни.
   • Медикаменти – рекомбинантен GM-CSF (Neupogen);
   • Странични ефекти – сърбеж, болки в костите и мускулите, кървене от носа, реакции на инжекционното място, като зачервяване, подуване, дразнене и образуване на хематоми.
6. Моноклонални антитела срещу адхезионни молекули (молекули-прихващачи) и интегрини, участващи в преминаването на някои имунни клетки (неутрофилите) от кръвта към чревната лигавица, също са в процес на проучвания. Те основно са насочени срещу ICAM-1, VCAM-1, MAdCAM-1, α4β1, α4β7 and α2β2 интегрините, CD11a/LFA3, както и срещу различни хемокини, които привличат неутрофилите към местата на възпаление, например CCR9, отново с разнопосочни резултати от клиничните проучвания.
   • Медикаменти – анти- α4β7 (Natalizumab), анти-CD11a (Efalizumab);
   • Странични ефекти – риск за възникване на прогресивна левкоенцефаломиелопатия.
7. Освен прицелните специфични молекули на вроденитя и придобитият имунитет, един по-нов подход в лечението на имунно-обусловени заболявания е клетъчно-базираната терапия. Тя цели да стимулира или замести автоагресивните имунни клетки.

Разработват се терапевтични схеми със стволови клетки (мезенхимни/хематопоетични), трансплантация на автоложни имунни клетки, които в момента са във фази I-III на клинични проучвания при пациенти с чревни заболявания и до момента имат обнадеждаващи резултати. (ClinicalTrials.gov, http://www.clinicaltrials.gov).

На настоящия етап може да се приеме, че съвременните и бъдещите терапевтични подходи за повлияване и контрол на автоимуните заболявания и възпалението показват много неизвестни в патогенезата на заболяванията. До момента не е разработено „магическото хапче”, което да излекува пациентите дефинитивно. Повечето от болните носят в себе си генетичната предразположеност за съответната болест. Преходът от науката към „леглото на болния” (персонализирана терапия) е бавен комплексен процес, който трябва да е индивидуализиран за всеки пациент на база генетичната информация за него, позитивираните биомаркери и клиничния ход на болестта.

Референции:

Johnston SL. Biologic therapies: what and when? Journal of Clinical Pathology. 2007;60(1):8-17. doi:10.1136/jcp.2005.032300.

Ziv Rosman, Yehuda Shoenfeld and Gisele Zandman-Goddard. BMC Medicine201311:88. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-88

Henrickson SE, Ruffner MA, Kwan M. Unintended Immunological Consequences of Biologic Therapy. Current allergy and asthma reports. 2016;16(6):46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5481723/doi:10.1007/s11882-016-0624-7.