Множествената склероза (МС) е най-честото възпалително демиелинизиращо заболяване на централната нервна система, което протича хронично и засяга предимно млади хора на възраст между 20 и 40 години, много рядко при деца и хора над 50-годишна възраст. МС е на второ място като причина за двигателна инвалидизация на лица в млада и средна възраст след травматичните увреждания на нервната система.

В света от болестта страдат над 2,5 милиона души.

МС се класифицира като демиелинизаращо, възпалително и автоимунно, а в последните години се натрупват данни, че е и невродегенеративно заболяване.  Автоимунната компонента означава, че е нарушен толерансът към собствените тъкани с последваща патологична имунна атака срещу тях. При МС е атакувана миелиновата обвивка на нервните влакна в централната нервна система. Данните показват, че при МС участват различни имунни механизми, които са обект на проучвания в момента. Това би довело както до ново разбиране за болестта, така и до допълнителни възможности за терапевтичното й повлияване.

Както повечето автоимунни заболявания, МС се среща по-често при жени, отколкото при мъже (3:2 или 2:1). Смята се, че съществува фактор на околната среда, който среща генетично възприемчив индивид в детството му и след дълъг латентен период предизвиква заболяване. Честотата на заболяване нараства с отдалечеността от екватора, както в северното, така и в южното полукълбо. В България болестността е 44,5/100 000 души население, с което страната ни попада в зоната с висока болестност, каквито са и съседните на нас държави.

Описанo преди повече от 150 г., заболяването и досега остава с неизвестна етиология.

Смята се, че МС е резултат от анормална реакция на имунната система към един или повече антигени на миелиновата обвивка, като тази реакция се развива в генетично предразположени индивиди.

Обсъждат се различни причини, като генетични фактори, пол, расови различия, вируси, начин на живот и недостиг на витамини, антиоксиданти, пробиотици и нутриенти в храната. Вирусната инфекция има най-много поддръжници като етиологичен фактор, но остава недоказана.

Спрягани за потенциални причинители на МС са вируса на морбили, херпес вирусите (Epstein-Barr вирус, varicella-zoster вирус, HHV6).

Някои проучвания при пациенти с напреднала МС, откриват Epstein-Barr вирус (EBV) в В лимфоцитите, които инфилтрират менингите и бялата материя в ЦНС. Вирусът може да предизвика инфекция на В клетките за цял живот и неговият ядрен протеин има генетична хомоложност с миелин базичния протеин. Предполага се, че непълното излекуване от първична инфекция с вируса, е причина за неговото персистиране в ЦНС. В повечето случаи инфекцията е безсимптомна или протича с клиничната картина на инфекциозна мононуклеоза. Установено е, че при лица прекарали EBV инфекция и инфекциозна мононуклеоза рискът от развитие на МС е 2,3 пъти по-голям в сравнение с хора, които са били изложени само на EBV инфекция. Серологичните данни при деца с МС показват, че 85-88% от тях са прекарали такава инфекция, докато процентът при здравите контроли е 44-77%. Най-често се открива повишен титър в серума на IgG антитела срещу ядрения антиген 1 на вируса (EBNA1), както при деца, така и при възрастни болни от МС. Въпреки непотвърдените резултати, излагането на един или на група инфекциозни агенти на лица в уязвима възраст и наличен генетичен товар, се счита за важен елемент в развитието на МС. Причина за това може да е молекулярната мимикрия, която представлява структурно сходство между антигенни молекули на вирусни и бактериални протеини и човешки автоантигени при МС. Базичен протеин на миелина има хомоложни участъци с аденовируси, вируса на EBV, инфлуенца вирус, вируса на херпес и морбили.

Патогенезата при МС е свързана с комплексното участие на множество имунни клетки: Т хелпърни (СD4+Th), цитотоксични (СD8+), макрофаги, NK клетки и микроглия, както и цитокини: IFN-γ, IL-2, TNF-α, IL-17, IL-22. Установено е, че IL-17 сам по себе си не може да инициира експериментален автоимунен енцефалит, но е важен фактор в невровъзпалението и влошава тежестта на МС, като води до акумулация на неутрофилни клетки; причинява ендотелна дисфункция; действа синергично с TNFα, като стимулира оксидативния стрес и довежда до смърт на олигодендроцитите. TNFα е един от главните проинфламаторни цитокини, който се намира във високи концентрации в кръвта на пациенти с МС. Заедно с INF-γ и IL-17 предизвиква синтез на хемокини и адхезионни молекули от ендотелните клетки и способства за нарушаване на кръвно-мозъчната бариера. TNF-α се открива в демиелинизиращите области в ЦНС, като е установено, че предизвиква смъртта на олигодендроцитите.

В локалните лимфни възли, автореактивните Th1 клетки, разпознават антигените, представени от макрофагите и дендритните клетки, активират се и секретират проинфламаторни цитокини. За да достигнат мястото на възпаление, Th1 клетки трябва да се придвижат и да преминат кръвно-мозъчната бариера. Това се осъществява чрез хемокини и различни адхезионни молекули, които подпомагат трансендотелната миграция посредством диапедеза. В процеса участват и Th17 клетки, които посредством секрецията на IL-17, нарушават целостта на кръвно-мозъчната бариера. След нейното нарушаване, преминават и CD8+ цитотоксични Т клетки, B лимфоцити и др.

Навлезли в мозъка, автореактивните Т лимфоцити атакуват съответния антиген. Чрез INF-γ и TNF-α Т-клетките стимулират макрофаги, които причиняват деструкция на олигодендроцитите и миелина. Наред с механизмите на клетъчно-медииран имунен отговор, се включват и такива на хуморалния. От една страна автореактивните Т лимфоцити предизвикват активация на комплемента, който директно уврежда олигодендроцитите, а от друга – В лимфоцитите служат като антиген представящи клетки и продуцират автоантитела.

Характерният невропатологичен субстрат на МС е формирането на плака на демиелинизация с реактивна глиоза около нея. Повечето плаки се намират около централна вена, която има увредена и пропусклива кръвно-мозъчна бариера. Чрез имунохистологичен анализ е установено, че плаката съдържа депозити от антитела, автореактивни Т клетки, макрофаги, антигени, адхезионни молекули, хемокини и цитокини. Доминиращи в плаките са Т клетките и макрофагите или активирана микроглия. В крайния етап от демиелинизацията макрофагите фагоцитират миелиновите обвивики, което довежда до оголване на аксоните и нарушаване в нормалното провеждане на нервните импулси. Това води и до характерните симптоми при МС.

Очаквайте скоро – възможности на биологичната терапия при пациенти с МС.

Материалът е изготвен на база обзор (под печат) във връзка с научен проект, написан и любезно предоставен от д-р Марина Иванова, специализант и докторант по неврология.

 

Референции:

Георгиев, Д.  Множествена склероза и други демиелинизиращи заболявания. В:  Неврология. Миланов, И. под ред. , Медицина и Физкултура, София, 2012, 595-613.

Миланов, И. Множествена склероза и автоимунни демиелинизиращи заболявания на централната нервна система. под ред. , Медицина и Физкултура, София, 2014, 37-227.

Попиванова, Б.,  Миланов, И., Грозева, В. Миграционни проучвания и роля на EBV при множествена склероза. Двигателни нарушения, 2013, 10, 2, 21-27.

Annibali, V., Mechelli, R., Romano, S., Buscarinu, M.C., Fornasiero, A., Umeton, R., Ricigliano, V.A., Orzi, F., Coccia, E.M., Salvetti, M., Ristori, G. IFN-β and multiple sclerosis: from etiology to therapy and back. Cytokine Growth Factor Rev, 2015 Apr;26(2):221-8.

Christianson,M.S., Mensahb,V.A., Shenc, W.  Multiple sclerosis at menopause: Potential neuroprotective effects of estrogen. Maturitas, 2015, 80, 133–139.

Farrell, R., Kapoor, R., Leary, S.M. At al. Neutralizing anti – interferon antibodies are associated with reduced side effect and delayed impact on efficacy of Interferon – beta. Mult. Scler. 2008; 14(2):212-18.

Farrell, R.A. Neutralising Antibodies to Interferon Beta in Multiple Sclerosis. Thesis for doctoral degree, submitted in Department of Neuroinflammation, Institute of Neurology , University College London, 2010, 26-69.

Hernandez, A.L., O’Connor, K.C., David A. Hafler, D.A. Multiple sclerosis. In: The Autoimmune Diseases, Ian R. Mackay and Noel. R. Rose, Fifth edition, 2014, 735-749.

Ireland, S.J., Monson, N.L., Davis, L.S. Seeking balance: Potentiation and inhibition of multiple sclerosis autoimmune responses by IL-6 and IL-10. Cytokine, 2015 Jun;73(2):236-44.

Luchtman, D.W., Ellwardt, E., Larochelle, C., Zipp, F.. IL-17 and related cytokines involved in the pathology and immunotherapy of multiple sclerosis: Current and future developments. Cytokine Growth Factor Rev., 2014 Aug;25(4):403-13.

Mao, P., Reddy, P.H. Is multiple sclerosis a mitochondrial disease?. Biochim Biophys Acta., 2010 Jan;1802(1):66-79.

Myhr, K.M. Vitamin D treatment in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci., 2009 Nov 15;286(1-2):104-8.

Rolla, S., Bardina, V., De Mercanti, S., Quaglino, P., De Palma, R., Gned, D., Brusa, D., Durelli, L., Novelli, F., Clerico, M. Th22 cells are expanded in multiple sclerosis and are resistant to IFN-β. J. Leukoc. Biol.,  2014, Dec;96(6):1155-64.

Shah, A., Flores, A., Nourbakhsh, B., Stüve, O. Multiple sclerosis. In: Braddom’s Physical Medicine and Rehabilitation, David X. Cifu, Fifth edition, 2015, 1029-1052.

Sominanda, A. Interferon beta- treatment in multiple sclerosis: analysis of neutralizing antibodies. Thesis for doctoral degree, submitted in Division of Neurology Huddinge, Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, 2008, 5-9; 35-36.

Waldman, A., Ghezzi, A., Bar-Or, A., Mikaeloff, Y., Tardieu, M., Banwell, B. Multiple sclerosis in children: an update on clinical diagnosis, therapeutic strategies, and research. The Lancet Neurology, 2014;13(9):936-948.