Автоимунните заболявания на жлъчно-чернодробната система водят до органна недостатъчност, което поставя въпроса за алогенна трансплантация като дефинитивна терапия. Имунологичните механизми в основата на подлежащите автоимунни заболявания, обаче, както и имуномедиираните процеси, възникващи след трансплантация, независимо от прилагането на имуносупресивна терапия, създават редица проблеми при тези болни. 

Освен рисковете, свързани със самата трансплантация, трябва да се вземе предвид и възможността за рецидив или де ново поява на автоимунно чернодробно заболяване.

На Табл. 1 са представени основните чернодробни заболявания, показани за чернодробна трансплантация, както и прогнозата след интервенцията^[1].

Таблица 1: Индикации за чернодробна трансплантация при някои автоимунни чернодробни заболявания (по Алтънкова и кол., 2015)

Автоимунен хепа­тит и черно­дробна трансплантация

От пациентите с АИХ само около 10% не се повлияват от имуносупресивната терапия и се нуждаят от чернодробна трансплантация при прогресия на заболяването. Кандидатите за трансплантация с АИХ са най-често тези, при които не е постигната ремисия след 4-годишен период на лечение, а приоритет имат болните с остра чернодробна недостатъчност, която не се повлиява от прилаганата терапия; пациентите, достигнали до краен стадий на чернодробна цироза и тези, при които се е развил хепатоцелуларен карцином.

Острата чернодробна недостатъчност, като усложнение на АИХ, може да се наблюдава при около 20% от пациентите.

Една трета от тях се повлияват от кортикостероидна терапия, но за останалите спешната чернодробна трансплантация е единственото лечение. Други критерии за приоритизиране и спешна чернодробна трансплантация са: MELD score >28, наличието на масивна некроза при хистологичното изследване, липса на нормализиране на билирубина и INR след първите 4 дни на лечението и липса на промяна в MELD скора след 7-дневно лечение с кортикостероиди. При проследяване на клиничните и лабораторните параметри в хода на кортикостероидната терапия и при липса на ефект от лечението или влошаване в рамките на първата седмица тези пациенти могат да бъдат изтеглени по-напред в списъка на чакащите за чернодробна трансплантация. 

След чернодробна трансплантация най-използваната схема на лечение е комбинацията от преднизолон и калцийневринов инхибитор, а 5- и 10-годишната преживяемост на пациента е съответно 80-90% и 75%, с 1- и 5-годишната преживяемост на графта – 84% и 75%.

Първична билиарна цироза и чернодробна трансплантация

Показанията за чернодробна трансплантация при ПБЦ са свързани освен с MELD score >16, а и още с рефрактерен сърбеж, облитерираща портална венопатия, хепатоцелуларен карцином и други (виж Табл. 1). Ретроспективните проучвания съобщават преживяемост на пациента след трансплантация от жив донор на 1, 3 и 5-та година – 94%, 91% и 82%, а преживяемостта на присадката, съответно 85%, 83% и 75%, а от трупен донор – 90%, 87%, и 85% за пациента и 85%, 83% и 81% за присадката.

Първичен склерозиращ холангит и чернодробна трансплантация

Чернодробна трансплантация се обсъжда при пациентите с ПСХ, когато са достигнали краен стадий на чернодробна цироза – MELD score >16. В някои случаи, напр. нeподдаващ се на лечение сърбеж, рекурентни бактериални холангити при наличието на стриктури по жлъчното дърво, които не могат да бъдат ендоскопски преодоляни и наличието на ранен локализиран холангиокарцином, трансплантация може да се извърши и без съобразяване с MELD скора. 

При извършването на чернодробната трансплантация се предпочита холедохо-йеюноаностомоза по Ру, тъй като заболяването често засяга холедоха и може да рецидивира. Освен това се смята, че колектомията предотвратява рецидивирането на заболяването след чернодробна трансплантация. Резултатът обикновено е повече от задоволителен.

Трябва да се има предвид, че при децата ПСХ често се асоциира с наличие на хронично възпалително заболяване на червата (улцерозен колит, болест на Крон), както и високи титри на антинуклеарни антитела (АНА) и/или анти-гладкомускулни антитела (АГМА), високи нива на IgG, интерфейс хепатит и др. Въпреки имуносупресивната терапия (основно кортико­стероиди и азатиоприн), заболяването на жлъчните пътища прогресира без промяна, което води до необходимост от чернодробна трансплантация в близо 50% от случаите.

Резултатите от чернодробната трансплантация при ПСХ показват много добра преживяемост на 1-та, 2-та и 5-та година, съответно от 90%, 86% и 85%, а преживяемостта на графта е съответно 82%, 77% и 72%.

Риск от рецидив на подлежащото автоимунно чернодробно заболяване след чернодробна трансплантация

Нерядко се съобщава за релапси на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробната трансплантация (Табл. 2).

Таблица 2: Рискови фактори за настъпване на рецидив на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробната трансплантация (по Алтънкова и кол., 2015)

Честотата, която се съобщава за рецидив на ПБЦ след чернодробна трансплантация, варира между 0-50%, най-често на 3-5-та година, като разликата в различните центрове се дължи вероятно на намаления брой на протоколните биопсии, извършвани при трансплантираните пациенти. Диагностицирането на ПБЦ на присадката е по-трудно, отколкото в нативния черен дроб. Персистирането на имунологичните находки, като високи нива на антимитохондриални антитела (АМА) и IgM, показва, че имунният дефект не се коригира с отстраняването на заболелия черен дроб и с имуносупресията. Хистологичното изследване потвърждава рецидив или де ново поява на ПБЦ в присадката по наличието на грануломатозното увреждане на жлъчните пътища, лимфоплазматични инфилтрати, лимфоидни агрегати и др. В противовес на високата честота на рецидив на заболяването са данните за много рядката необходимост от ретрансплантация при това заболяване. 

При ПСХ честотата на рецидива е от 15-30%, а средното време от черно­дробната трансплантация до рецидива е 3-5 години. Разграничаването между рецидив и де ново появил се вторичен холангит също е трудна. Разчита се основно на визуализирането на дифузни стриктури по жлъчните пътища (чрез магнитно-резонанс­на холангиография или перкутанна трансхепатална холангиография), но и на изключването на всички други причини за тях. Патогномоничната хистологична находка са фиброоблитеративни лезии по жлъчните пътища или перидуктална концентрична фиброза, които обаче се наблюдават в по-малко от 10% от пациентите с рецидив на ПСХ. При деца с ювенилен автоимунен склерозиращ холангит рецидивирането след чернодробна трансплантация е около 70%, особено ако се съпровожда с хронично възпалително чревно заболяване и е свързано със сериозно увреждане на присадката и скъсяване на преживяемостта.

Що се отнася до АИХ, чернодробната трансплантация е много успешен метод за лечение, въпреки шансът за рецидив при около 30% от пациентите – деца или възрастни. Диагнозата рецидив на АИХ разчита на клиничните прояви, позитивиране на автоантителата и поява на интерфейс хепатит при хистологичното изследване, заедно с увеличение на трансаминазите, на имуноглобулин IgG, както и отговор на лечение с преднизолон и азатиоприн. Някои генетични маркери, като наличие на HLA-DR3 и HLA-DR4, могат да се използват за прогнозиране на рецидива на АИХ. При пациентите с остра фулминантна форма на АИХ вероятността от рецидив е по-малка, отколкото при тези с хронично протичащ АИХ. Това предполага, че трансплантираните пациенти поради хронично протичащ АИХ, е вероятно да имат резистентност към имуносупресивното лечение, докато пациентите с фулминантен хепатит, които не са били имуносупресирани преди чернодробната трансплантация, имат по-добър отговор на имуносупресията. 

Принципното лечение при релапс на подлежащото автоимунно заболяване е представено на Табл. 3.

Таблица 3: Схема на лечение при релапс на подлежащото автоимунно заболяване след чернодробна трансплантация (по Алтънкова и кол., 2015)

Де ново възникнал АИХ след черно­дробна трансплантация се наблюдава при пациенти, които са трансплантирани по повод на друго чернодробно заболяване (напр. екстрахепатална билиарна атрезия, синдром на Алажил, остра чернодробна недостатъчност, алфа1-антитрипсинов дефицит, първична фамилна интрахепатални холестаза, ПСХ и синдром на Бъд-Киари). Имунологичната констелация при него е следната: хипергамаглобулинемия, наличие на автоантитела АНА, АГМА, анти-LKM1 и други, както и хистологична картина на хроничен хепатит с портално и перипортално възпаление, идентични с класическия АИХ. Подозрение за де ново АИХ възниква при поява на дисфункция на графта, която не може да бъде обяснена с отхвърляне или хирургически усложнения и след като се постави диагнозата следва бързо да се започне лечение. Лечението с преднизолон или предни­золон в комбинация с азатиоприн или микофенолат мофетил води до много добри резултати по отношение на преживяемостта и на графта, и на пациентите. Интересно е да се отбележи, че тези пациенти не реагират задоволително на кратки курсове с висока доза кортикостероиди, които се ползват за лечение на острото клетъчно отхвърляне, а реагират само на стандартното лечение за класически АИХ, което показва необходимостта диагнозата да се постави рано, за да се предотврати загубата на присадката. Значението на поддържащото лечение с кортикостероиди е показано в проучване, което съобщава, че всички нелекувани със стероиди пациенти развиват цироза на черния дроб, умират или се ретрансплантират, докато нито един от лекуваните със стероиди пациенти не е развил прогресиращо заболяване. В заключение, де ново АИХ не реагира задоволително на лечение за отхвърляне на присадката, а много добре на класическото лечение за АИХ.

Заключение

Пациентите с автоимунни заболявания на черния дроб са показани за чернодробна трансплантация, така както и другите пациенти с черно­дробна патология. Резултатите от интервенцията при тези заболявания са много добри, независимо от високата честота на рецидивиране. Ранната диагноза на рецидива и де ново възникналите заболявания е от съществено значение за подходящото лечение и за гарантиране на достатъчна преживяемост на графта и на пациента.

Значението на T регулаторните лимфоцити при чернодробна трансплантация можете да прочетете тук.

Материалът е публикуван за първи път в списание Мединфо през 2017 г. и на английски език в подобен формат през 2018 г.

 Референции:
1.    Спасов Л., М. Василев, К. Пенкова, И. Алтънкова, Д. Балтаджиева. Трансплантация на органи при автоимунни болести. В: Автоимунни болести в клиничната практика, 2015, София, стр. 393-406.
2.    Kashyap R, Safadjou S, Chen R, Mantry P, Sharma R, Patil V, et al. Living donor and deceased donor liver transplantation for autoimmune and cholestatic liver diseases—an analysis of the UNOS database. J Gastrointest Surg 2010;14:1362-1369.
3.    Futagawa Y, Terasaki PI. An analysis of the OPTN/UNOS liver transplant registry. Clin Transpl 2004:315-329.
4.    Rowe IA, Webb K, Gunson BK, Mehta N, Haque S, Neuberger J. The impact of disease recurrence on graft survival following liver transplantation: a single centre experience. Transpl Int 2008;21:459-465.
5.    Mazariegos GV, Reyes J, Marino IR, Demetris AJ, Flynn B, Irish W, et al. Weaning of immunosuppression inliver transplant recipients. Transplantation 1997;63:243-249.
6.    Liberal R1, Zen Y, Mieli-Vergani G, Vergani D. Liver transplantation and autoimmune liver diseases. Liver Transpl. 2013;19(10):1065-77.
7.    Kerkar N, Hadzic´ N, Davies ET, Portmann B, Donaldson PT, Rela M, et al. De-novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Lancet 1998;351:409-413.

Захарният диабет тип 1 се свързва със загуба на имунна толерантност към собствената задстомашна жлеза (панкреас), чиито бета-островни клетки произвеждат инсулин.

Прочети още »

През 1951 г. в Цюрих, Швейцария, се сформира Международна асоциация по алергология и клинична имунология (IAACI), по-късно преименувана в Световна организация по алергии (WAO), която в продължение на 60 години следи глобалния ход на алергичните заболявания. Разпространението на последните в целия свят придобива катастрофални мащаби. Понастоящем честотата на алергиите нараства, така че около 30-40% от населението има симптоми на едно или няколко алергични заболявания. Значителна част от пациентите са деца и подрастващи, като най-голямо клинично и социално значение има хранителната алергия (ХА).

ХА засяга средно 12% от общата популация: 10% от децата и 1.5% от възрастното население. Най-чести алергени у кърмачета и деца са протеините на кравето мляко: β-лактоглобулин, α-лакталбумин, говежди γ-глобулин, говежди серумен албумин и казеин. Други алергени, които имат важна роля, са яйчен белтък, овалбумин, соев протеин, фъстъци, риба, говеждо, пилешко, свинско месо.

От всички изброени най-честа е алергията към протеините на кравето мляко (АБКМ). Честотата й варира от 2% до 7.5%. Клиничната картина включва:

Общи симптоми: анафилактичен шок, непрекъснат плач или колики (3 дни в седмицата, по 3 часа на ден, в продължение на 3 седмици).

Гастроинтестинални симптоми: чести регургитации, повръщане, запек, примеси на кръв в изпражненията, желязодефицитна анемия, изоставане в растежа, безапетитие, протеин-губеща ентеропатия, улцерозен колит.

—Кожни прояви: атопичен дерматит, ангиоедем, уртикария.

Дихателна система: хронична кашлица; назална обструкция; свиркане, несвързано с инфекция; оток на ларинкса.

Оплакванията започват в първите два часа след прием на краве мляко при IgE-медиираната алергия, след дни и седмици при не IgE-медиираната алергия. АБКМ може да се наблюдава и при деца на естествено хранене поради трансфер на протеини на кравето мляко в кърмата след консумация на мляко от майката. Диференциална диагноза при АБКМ се прави с гастроезофагеален рефлукс, целиакия, инфекциозни ентероколити, муковисцидоза, имунодефицитни състояния, лактозна непоносимост, някои редки метаболитни заболявания. Диагностиката на ХА включва: изследване на специфични IgE в серум, кожни тестове (skin prick test), Patch тестове, които не бива да се абсолютизират поради субективното отчитане и честите фалшиво отрицателни резултати; интрадермални тестове – не се препоръчват заради риск от системна анафилаксия; ендоскопски и хистологични методи – рядко се използват, тай като промените не са специфични. На този етап един от добрите варианти за диагноза и диференциална диагноза на ХА е комбинираното изследване на IgE-специфични антитела срещу няколко хранителни антигена (чрез имуноблот). Едновременното тестване за няколко от най-честите хранителни алергени с пречистени алергенни компоненти, включени в имуноблот (яйце – Gal d1, Gal d2, Gal d3, Gal d4; мляко – Bos d (Lactoferrin), Bos d4, Bos d5, Bos d6, Bos d8; фъстъци – Ara h1, Ara h2, Ara h3, Ara h9, Bet v1), дава възможност за количествена оценка на получените резултати чрез специфичен софтуер. За всеки пациент може да бъде получен подробен профил на чувствителност и така да бъде преценен не само рискът от системни реакции, но и да се оцени възможността за индуциране на толеранс към тези алергени. Например Bet v1 е хомолог на Ara h8, който се асоциира с тежко клинично протичане. Резултатите от имуноблота могат да бъдат използвани и като база, на която да се стъпи за изграждане на диета с изключване на определени храни, съдържащи дадения алерген. Като безспорно предимство на имуноблотния анализ е възможността за разграничаване на полен-асоциираната от дължащата се на фъстъци алергия (посредством наличието на алергенния компонент Bet v1 от бреза в имуноблот тестването). Всички изброени характеристики определят имуноблота като тест не само с високи чувствителност и специфичност, но и с добра положителна предсказваща стойност.                                     

С подобна на ХА клинична картина може да протече и целиакията, чиято честота в някои популации достига 1 на 122 човека – деца и възрастни. Затова повечето специалисти гастроентеролози и имунолози препоръчват комбинираното изследване на IgE-специфични антитела към хранителни алергени, но и скрининг за целиакия чрез изследване на циркулиращи антитела, които са специфичен серологичен маркер за заболяването: антитела срещу тъканна трансглутаминаза (anti-tTG) и срещу деамидирани глиадинови пептиди (anti-DGP). По този начин може да бъде изключена целиакията, чиято патогенеза се дължи на имуномедиирана реакция към глутена у генетично предразположени индивиди.

Златен стандарт за диагностика на ХА представляват елиминационният и провокационният тест. При елиминационния тест (диета) симптомите изчезват от 3 до 5 дни при децата с бърз тип реакция (например ангиоедем, повръщане). При тези със забавен тип (екзема, проктоколит) – от 1 до 2 седмици, а при деца с гастроинтестинални изяви (хронична диария, изоставане в растежа) от 2 до 4 седмици. При липса на подобрение в тези срокове диагнозата АБКМ е малко вероятна.                                                     

Лечението налага елиминиране на суспектния алерген. При кърмачета, хранени със заместители на кърма, стандартното мляко за кърмачета се заменя с екстензивно хидролизирани млечни формули (еHP). На Фиг. 1 е представено кърмаче с тежък атопичен дерматит, дължащо се на АБКМ, преди и след лечение с еHP.    

Фиг. 1. Кърмаче с изразена алергия към белтъка на кравето мляко. Горе: на стандартно адаптирано мляко; Долу: 14 дни след лечение с екстензивно хидролизирано мляко (По Christophe Dupont, Food allergy in infants and young children, Scientific Symposium, Rome, 25 Nov 2006).

Тази диета продължава до 12-месечна възраст при леките и умерени форми и до 18-месечна възраст при тези с изразени прояви. При тежко изразени гастроинтестинални симптоми и животозастрашаващи прояви се използват аминокиселинни млека. Не се препоръчват козе, овче или други животински млека поради опасност от кръстосана реактивност. След шестмесечна възраст може да се използват соеви млека. Някои нежелани ефекти ограничават тяхното приложение (съдържат фитати, алуминий и фитоестрогени). Препоръчва се ограничаване на лактозата поради вторична лактозна недостатъчност. Използването на пребиотици и пробиотици е спорно – няма доказателства за тяхната ефективност в лечението, полезни са за превенция на алергията. Захранването е в обичайни срокове – след 17-та седмица, но не по-късно от 26-та седмица. Захранването се осъществява без краве мляко и говеждо месо. Късното включване на потенциално алергенни храни: яйца, риба, брашно, не е препоръчително. Няма доказателства за ефективност на такъв подход, ако няма доказана алергия към тях. При кърмени деца с АБКМ се препоръчва избягване на яйца и мляко от диетата на майката. Провокация със стандартно мляко за кърмачета се прави след първата година. При наблюдаване на непоносимост, кравето мляко се елиминира отново и се прави провокация на всеки 4-6 месеца.                                                                   През последните години навлязоха и нови терапевтични възможности за IgE-медиираните ХА. Интравенозното приложение на анти-IgE антитела при пациенти с ХА към фъстъци показва увеличаване на толерантността към фъстъци в до 75% от лекуваните лица. От друга страна стандартната имунотерапия при полен-индуциран ринит може да подобри кръстосано протичаща към полени и храни алергии, въпреки че трябват още потвърдителни проучвания. По-иновативни стратегии включват промотиране на толеранс чрез използването на малки пептиди, които да пречат на свързването на IgE към високоафинитетния му рецептор, или химерни молекули, съдържащи алергена и Fc фрагмент на IgG, или чрез допълнително прилагане на адюванти, промотиращи Тh1-имунологичия отговор (CpG или топлинно убити бактерии).

Прогнозата на АБКМ е много добра. Трябва да се има предвид, че не IgE-медиираната алергия изчезва по-бързо от IgE-медиираната. При ретроспективно наблюдение на голяма група деца с IgE-медиирана алергия от кърмаческа възраст до 15-годишна възраст в клиника по Детска гастроентерология – Одензе, Дания, 2009 г. е установено, че 50% от децата развиват толеранс към първата година, над 75% – към третата година и над 90% – към шестата година.                                                               

В заключение можем да кажем, че АБКМ е най-честата хранителна алергия в кърмаческа възраст и често е първият етап от „алергичния марш“. Поставянето на диагнозата понякога отнема месеци и крие риск от изоставане в растежа и развитието на хранително-недоимъчно състояние. Приложението на комбинирано тестване за различни хранителни антигени би било полезно за съкращаване на диагностичния процес, както и за проследяване на ефекта от диетата. Средство на избор за лечение e диетотерапия с екстензивно хидролизирани млечни формули.

Материалът е публикуван за първи път в списание МедИнфо през 2015 г. в авторски колектив д-р Марлена Панайотова, д-р Цветелина Великова, д-р Екатерина Иванова-Тодорова.

Референции:
1. Георгиева М., Р. Панчева, С. Стефанов, В. Цанева. Още за алергията към белтъците на кравето мляко: (диагностика и лечение). Педиатрия, 2008, 1:42-45.
2. Маринова Й. Хранителна алергия и профилактиката й в кърмаческа възраст. Педиатрия, 2010, 1:57-58.
3. Christophe Dupont, Food allergy in infants and young children, Scientific Symposium, Rome, Italy, 25 Nov 2006.   
4. ESPGHAN GI Commitee Practical guidelines JPGN 2012; 55&221-229 
5. Green, P.H.R. and C. Cellier, Celiac Disease. N Engl J Med, 2007. 357: p. 1731-43   
6. Host A, Halkin S et al. Clinical course of cow’s milk protein allergy intolerance and atopic disease in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2009;13 (supl15):23-8
7. Koletzko S, B. Niggemann, A. Arato, J.A. Dias et al. Diagnostic approach of Cow’s milk protein allergy in infant and children, JPGN 2012;55:221-229
8. Sicherer Scott and Hugh Sampson. Food allergy. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2006. Vol 117(2): 470-475. 
9. Vandenplas Y., Brueton M., Dupont C., Hill D., Isolauri E. et al. Guidelines for the diagnostic and management of cow’s milk protein allergy in infants. Arch Dis Child, 2007;92:902-908.   
10. WAO, White Book on Allergy, Eds R. Pawankar, G. Canonica, S. Holgate, R. Lockey. WAO, 2011, p. 238.

Глутеновата ентеропатия (целиакия) е резултат от промяна в имунната
толерантност на чревната лигавица към глутена, и по-специално към неговата водно-разтворима съставка глиадин. Нормално в червата се наблюдават потискащи механизми, които гарантират липса на имунен отговор към безвредни белтъци в храната. При пациенти, предразположени към развитие на целиакия, тези механизми на потискане на имунните отговори към нетоксичния по принцип глутен в житните растения са нарушени.

Епидемиологични проучвания определят като строги рискови фактори генотипи HLА-DQ2.5, HLA-DQ8 и HLA-DQ2.2, Швеция като държава на пребиваване, женски пол и фамилна анамнеза за заболяването, докато нивото на образование и възрастта на майките при раждането, както и пушенето по време на бременност, не са свързани с риска от развитие на целиакия.

Тъй като заболяването се отключва при хранене с глутен, основната терапия при тези пациенти е безглутеновата диета, която трябва да се спазва цял живот. Често пациентите не се придържат стриктно към нея, което води до обостряне на симптомите. Не е за пренебрегване фактът, че някои пациенти не отговарят с ремисия на диетата и запазват висок титър на автоантителата. Именно те са застрашени от развитие на лимфоми в червата. По тези причини се търсят нови варианти за терапия и дефинитивно излекуване на заболяването.

Патогенезата на целиакията е обект на интензивно проучване в последните години, като не всички механизми на възникване и поддържане на заболяването са изяснени. Счита се, че отговорът към глутен обикновено е регулиран посредством действието на потискащи цитокини (TGF-β и IL-10), секретирани от различни подвидове на регулаторните Т-клетки (Foxp3 +Tregs лимфоцити) в лигавицата. 

Интересното е, че възпалената мукоза на тънките черва у пациенти с целиакия освен проинфламаторни цитокини като IL-15 и IL-21, съдържа и по-високо ниво на IL-10 и увеличен брой Tregs в сравнение със здрави лица. Имайки предвид централната роля на механизмите на адаптивния имунитет при целиакията, развиване на стратегии за потискане на глиадин-индуцираното Т-клетъчно активиране, са основната цел на усилията за възстановяване на толерантността към глутен при тези пациенти.

В последните години се проучават различни имуномодулаторни стратегии. Въпреки че, голям брой in vitro експериментални модели за намаляване на възпалението в лигавицата на пациентите с целиакия, са създадени, ограничен брой са обсъждани за включване в клинични изпитвания, а NexVax2 е единственaта до момента експериментална глиадин-базирана имунотерапия на целиакията, която е преминала клинични проучвания (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00879749).

Ваксината NexVax2, включваща три имунодоминантни глутенови пептиди, се използва за десенсебилизиране на пациентите, които вече са развили целиакия. Ваксината се прилага подкожно или интрадермално и целта й е да предизвика толерантен отговор към глутена. Към момента няма публикувани данни относно клиничните ползи на ваксината, но са установени обнадеждаващи данни относно възстановяване на мукозния толеранс. 

Интрадермалното приложение на имуногенните пептиди от ваксината, съдържащи определни епитопи на глутена и отговорни за имунотоксичността му, водят до антигенно представяне на пептида от толерогенни антиген-представящи клетки. Те от своя страна вместо да активират цитотоксични Т лимфоцити, водят до промотиране на глиадин-специфични Тregs, които възстановяват интестиналния толеранс към глутена.

Докато ваксината NexVax2 ще се прилага при болни с целиакия, продължават да се търсят възможности и за предотвратяване възникването на заболяването. 5-годишното проучване TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Youth), проведено в 6 изследователски центрове в САЩ и Европа (Финландия, Германия, Швеция), включващо 6436 деца, изследва различни епидемиологични фактори за развитие на диабет тип 1 при деца, включително и кърменето и захранването с глутен. От тях при проследяването 773 (12%) са били с положителен тест за автоантитела срещу тъканна трансглутаминазата (anti-tTGA), а 307 (5%) са били диагностицирани с целиакия (посредством биопсично изследване). 

Средната възраст към момента на въвеждане на зърнени култури, съдържащи глутен, е 26,1 седмици. Само 6% от децата са се запознали с глутена преди възрастта от 4 месеца, докато 58% получил първата си порция глутен след 6-месечна възраст. В това изследване, въвеждането на глутен преди 4-месечна възраст или след 6-месечна възраст не е имал ефект върху риска за развитие на целиакия при децата. 

По отношение на кърменето – средната му продължителност в изследваната група деца е 34,7 седмици. В сравнение с децата, при които кърменето е преустановено преди въвеждането на глутен, деца, които са кърмени в продължение на повече от 1 месец след консумация на глутен имат 1,23 пъти по-висок риск (95% CI, 1.05 – 1.44) за наличие на anti-tTG антитела, но не се свързва с по-висок риск за развитие на целиакия.

Други алтернативни ваксини на NexVax2 се базират на принципа за превенция възникването на заболяването чрез неразпознаване на глиадина като «опасен» белтък. Използването на цикличен или димерен пептиден аналог на глиадина, който блокира свързването на отговорната HLA-молекула (в над 95% HLА-DQ2.5) към имунодоминантния глиадинов епитоп. Така попадналият в лигавицата глиадин няма да се разпознае от HLA-молекулата, тъй като тя ще е недостъпна. 

Ако не се осъществи неправилно разпознаване между глиадиновите пептиди и съответните антиген-представящи клетки, носещи HLA-молекулите, няма да възникне и ексцесивен увреждащ имунен отговор към глутена. Няма да се активират глиадин-специфични цитотоксични Т лимфоцити и съответно увреждане на мукозата на тънките черва.

Данните от последните проучвания сочат, че броят на чревните T регулаторни клетки се увеличава при пациентите с целиакия, но тяхната функция е ограниничена от цитокини като IL-15 и IL-21. Превецията на болестта чрез ограничаване на рисковите фактори на околната среда (време на въвеждане на глутена и т.н.) засега са с малко значение. Ваксините за превенция на болестта, базирани на HLA-разпознаването, както и тези, използващи модифицирани глиадинови пептиди, които да възстановят загубения имунен толеранс към глутена в храната, са обещаващи. Клиничната им ефективност обаче, все още предстои да бъде доказана.

Материалът е публикуван за първи път в сайта medicalnews.bg през 2015 г.

Референции:
1. Rossi M. Vaccination and other antigen-specific immunomodulatory strategies in celiac disease. Dig Dis. 2015;33(2):282-9. doi: 10.1159/000369511. Epub 2015 Apr 22.
2. TEDDY STUDY GROUP. Age at Gluten Introduction and Risk of Celiac Disease
Pediatrics. 2015;135:239-245

Честотата на целиакията продължава да се увеличава в целия свят, но с различни стойности за отделните страни. Установено е, че шведските деца имат двукратно повишен риск за развитие на заболяването, в сравнение с американските деца, дори след отчитане на генетичните различия между популациите. Тези тенденции са довели до изследване на факторите на околната среда, които влияят на развитието и разпространението на болестта. Предишни мета-анализи са установили, че кърменето е защитен фактор срещу целиакия, но най-новите изследвания подлагат на съмнение тази констатация. 

Моментът за въвеждане на глутен в диетата е друга спорна област в областта на научните изследвания за целиакията. Редица автори препоръчват за намаляване на риска за възникване на целиакия в храненето на детето да се въвеждат малки количества глутен, докато майката все още го кърми, за предпочитане между 4-та и 6-та месечна възраст. Карин Арънсон от Катедрата по клинични науки към Университета Лунд в Молмо, Швеция, и нейни колеги в проучването TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Youth) твърдят, че опитите, на които се основават препоръките, са малко и все още не са оценени в дългогодишни проучвания, за да се потвърди валидността на тези практики за хранене при различните популации.

В настоящото проучване TEDDY, проведено в 6 изследователски центрове в САЩ и Европа (Финландия, Германия, Швеция), са включени деца, родени между 2004 и 2010 година, които са положителни за HLA генотипове, асоциирани с диабет. Основната цел на изследването е да се оценят екологичните рискови фактори за възникване на диабет тип 1, включително въвеждането на глутена в храненето.

Общо 6436 деца са покрили критериите за включване в проучването и са били проследявани средно за 5 години. От тях 773 (12%) са били с положителен тест за автоантитела срещу тъканна трансглутаминазата (anti-tTG антитела), а 307 (5%) са били диагностицирани с целиакия (посредством биопсично изследване).

Средната възраст към момента на въвеждане на зърнени култури, съдържащи глутен, е 26,1 седмици. Само 6% от децата са се запознали с глутена преди възрастта от 4 месеца, докато 58% получил първата си порция глутен след 6-месечна възраст (медиана 21,7 седмици в Швеция, 26.1 – Финландия, и 30,4 – Германия и САЩ). В сравнение с въвеждането на глутен между 17-та и 26-та седмична възраст, при децата, които започват с хранене с глутен по-рано или по-късно, не е наблюдаван по-висок риск за развитие на целиакия.

Средната продължителност на кърменето в изследваната група деца е 34,7 седмици. В сравнение с децата, при които кърменето е преустановено преди въвеждането на глутен, деца, които са кърмени в продължение на повече от 1 месец след консумация на глутен имат 1,23 пъти по-висок риск (95% CI, 1.05 – 1.44) за наличие на anti-tTG антитела. Въпреки това, кърменето след въвеждането на глутен не се свързва със значително с по-висок риск за развитие на целиакия.

В предварителните анализи, значителните рискови фактори за развитие на целиакия са генотип HLA-DR3-DQ2, Швеция като държава на пребиваване, женски пол и фамилна анамнеза за заболяването. Въпреки това, нивото на образование и възрастта на майките при раждането, както и пушенето по време на бременност не са свързани с риска от развитие на целиакия.

След отчитане на тези фактори и допълнителни анализи е установено, че липсва връзка между времето на въвеждане на глутен и риска за автоимунитет и развитие на целиакия до 5-годишна възраст. Авторите предполагат, че повишеният риск за CD сред шведските деца „може да бъде причинено от по-висок прием на съдържащите глутен зърнени култури по време на отбиването, въпреки че се нуждае от това предположение да бъдат проучени в бъдещи изследвания.“

Изводи за клиничната практика:

–       Честотата на наличие на anti-tTG антитела е 12%, а 5% от децата развиват целиакия

–       В момента има консенсус относно въвеждането на глутен – малки количества между 4 и 6-месечна възраст, докато детето е все още се кърми.

–       В настоящото изследване, въвеждането на глутен преди 4-месечна възраст или след 6-месечна възраст не е имал ефект върху риска за развитие на целиакия при децата.

 Материалът е публикуван за първи път в сайта forumzdrave.bg през 2016 г.

Референции:

Diana Phillips, Charles P. Vega, MD http://www.medscape.org/viewarticle/840618

Pediatrics. 2015;135:239-245

Пренаталната експозиция на алкохол е водещата предотвратима причина за вродени малформации и увреждания на невро-интелектуалното развитие на децата според д-р Janet F. Williams от Университета на Тексас (Health Science Center, Сан Антонио).

Феталният алкохолен синдром за първи път е описан през 1973 г. като специфична група от вродени дефекти, причинени от пренатално излагане на въздействието на алкохол. По-късни изследвания обаче доказват, че такава експозиция води до голямо разнообразие от неблагоприятни последствия върху развитието (т. нар. спектър на феталните алкохолни разстройства). Съществуват специфични диагностични критерии за фетален алкохолен синдром, а в момента се развиват окончателни диагностични критерии и за другите нарушения от спектъра. Клинична диагноза за фетален алкохолен синдром се поставя на база следната симптоматика: специфична комбинация от пренатално и/или постнатално изоставане на растежа, както и 3 „кардинални черти на лицето“ (намалена дължина на палпебралната фисура, гладък филтрум и тънка горна устна граница), и всеки от известните структурни, неврологични и / или функционални дефицити на централната нервна система. Спектърът от тези заболявания е бреме за обществото, икономиката, образователната система, семейството, здравната система за всяка страна.

Американската академия по педиатрия (AAP) издаде нов клиничен доклад за нарушения на плода вследствие на употреба на алкохол от майката, който включва и препоръки за превенция и лечение на заболяванията. Въпреки тези рискове, едно скорошно проучване на Американските центрове за контрол и превенция на заболяванията е установило, че една от всеки 10 жени пият алкохол по време на бременността.

Акценти от доклада:

• Свързаните с алкохол вродени дефекти и увреждания на развитието са напълно предотвратими при бременни жени, ако те се въздържат от употребата на алкохол.
• По време на бременност, не е известно абсолютно безопасно количество алкохол, честота на прием, вид алкохол, или момента от бременността за прием на алкохол.
• Никакво количество консумация на алкохол не трябва да се счита за безопасни по време на бременност. Липсата на пренатална експозиция на алкохол е свързана и с липса на заболявания от спектъра на феталния алкохолен синдром у новородените.
• Консумацията на алкохол не трябва да се считат за безопасна по време на всяко тримесечие от бременността. През първия триместър рискът е 12 пъти по-висок при бременните, употребяващи алкохол, в сравнение с тези, които не консумират, през първия и втория триместър е 61 пъти по-висок; а по време на цялата бременност – рискът е 65 пъти по-висок.
• По-ранно прекратяване на употребата на алкохол по време на бременността води до по-малко усложнения при новороденото.
• Рискът за разстройство от спектъра на феталните алкохолни синдроми е еднакъв при консумация на бира, вино, алкохол, и всички останали форми на алкохол.
• Рискът е пряко зависим от дозата приет алкохол.
• Пренаталната експозиция на алкохол причинява неврокогнитивни и поведенчески проблеми, които продължават да съществуват в продължение на целия живот.
• При всяко установяване на разстройство от спектъра, ранното разпознаване, диагноза и лечение могат да подобрят прогнозата при тези деца.

Материалът е публикуван за първи път в сайта forumzdrave.bg през 2016 г.

През 2009 г. грипният щам H1N1 предизвика паника поради множеството смъртни случаи, до които доведе, а днес учените вероятно са на път да дадат отговор за тази пандемия. В проучване, проведено от учени в Детския медицински център към болницата в Синсинати и Университета на Алабама Бирмингам, е открита генна мутация, която прави носителите й податливи към развитие на „смъртоносно хипервъзпалително разстройство“ по време на вирусна инфекция.

Нормално по време на развитието на имунен отговор към инфекциозните причинители, участие вземат антиген-представящи клетки, Т и В лимфоцити, множество цитокини. Развива се възпаление по засегнатите лигавици, което може да премине и в системно възпаление. С изчистване на инфекцията обаче възпалението затихва.

В проучването са изследвали 16 пациенти, на възраст от 23 до 61 г., загинали между 2009 г. и 2014 г. след заразяване с H1N1 грипен щам. 44% от смъртните случаи са били свързани със състояние, наречено реактивна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH), а 81% – със синдром на активиране на макрофагите (MAS). От пациентите са взети тъканни проби, на които е извършено пълно геномно изследване (секвениране). Всички починали са били носители на мутации в гените за HLH. Според проучването, публикувано в Journal of Infectious Diseases в края на 2015 г., мутациите са свързани с повишена реактивност на имунната система при вирусни инфекции. Това води до тежки възпалителни реакции, които увреждат жизненоважни органи и често водят до смърт. Авторите коментират и възможността за скрийнинг на деца за HLH генни мутации, за да се идентифицират онези индивиди, които могат да бъдат изложени на риск по време на банална вирусна инфекция.

„Вирусите могат да предизвикат реактивна HLH в генетично предразположени индивиди“, твърди д-р Ранди Крон, старши изследовател в проучването и специалист по детска ревматология. „Пренатален скрийнинг за мутации в HLH-свързаните гени може да се открие у до 10 % от общото население. Всички носители са изложени на риск от възникване на HLH и смърт, когато настъпи инфекция, причинена от H1N1 или други агенти.“

Това е първото изследване, посветено на идентифицирането на мутации на HLH – свързаните гени при случаи на смърт след инфектиране с H1N1, както и при случаи на MAS. Едно огнище на H1N1 през 2009 г. се превърна в глобална смъртоносна пандемия и едно от обясненията за това е свързано с наблюдението, че H1N1 стимулира в по-голяма степен развитие на възпаление в сравнение с други щамове на грипа. Оттогава H1N1 щамът се използва като част от вирусния микс за превантивната ваксина срещу грип, отбелязват авторите.

Изследователите имат изследвания и за наличието на клинични признаци на реактивната HLH при пациенти с хеморагична треска или системен ювенилен идиопатичен артрит. Според тях тези заболявания също могат да са свързани с HLH генни мутации. Единственото лечение при такъв тип мутации в момента е костно-мозъчна трансплантация, която не винаги е успешна.

Авторите препоръчват провеждането на по-голямо проспективно проучване, за да се определи дали геномен скрийнинг може да предскаже хода на инфекцията при заболяване от грип и други. Предстоят и изследвания при деца с ювенилен артрит за потвърждаване на потенциалните връзки между описаните мутации и вторично възникване на автоимунно заболяване.

Засега най-ефективна остава превенцията на грипната инфекция, която се осъществява чрез противогрипна ваксина, лични предпазни средства (напр. маски), избягване на затворени пространства и струпване на хора, и спазване на строга хигиена.

Материалът е публикуван за първи път в сайта forumzdrave.bg през 2016 г.

Референции:

http://labroots.com/trending/id/1984/the-flu-probably-won-t-kill-you-but-this-side-effect-might/immunology

http://emedicine.medscape.com/article/1380671-overview

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-11/cchm-sig112415.php

Белтък, участващ в сигнализацията на клетките, необходим за успешна имунна атака срещу вирусни инфекции, може да бъде ключът към подобряване на ваксината срещу грип. Една от основните пречки за създаване на успешна ваксина срещу грипа е голямата изменчивост на вируса.

Грипните вируси заразяват милиони хора всяка година и регистрират значителна заболеваемост, смъртност, както и социално-икономически загуби. Имунните реакции срещу грипния вирус започват след разпознаване на вируса от специфични вътреклетъчни рецептори на инфектираните клетки. В последствие тези рецептори предават сигнала последователно на различни сигнализиращи молекули в клетката, за да се стартира антивирусен имунен отговор, който да контролира инфекцията.

Учени от Университета на Джорджия идентифицирали локус 2 на серин-треонин киназен белтък на туморната прогресия (Tpl2) като основен компонент на пътищата за развитие на вируса, и още като регулиращ гените за производство на интерферони (IFNs) и други гени, свързани с тях, които ограничават вирусната репликация. Учените също така демонстрирали, че Tpl2 е необходим за генериране на ефекторните цитотоксични CD8 + Т лимфоцити, които са необходими за изчистване на белите дробове от вируса.

Подобно на състоянията с увредена имунна система мишки, които нямат белтъка Tpl2, не са способни да контролират вирусната репликация и се инфектират дори от ниско-вирулентни щамове грипен вирус. Дефицитните на Tpl2 мишки имат 10 пъти повече вирусен товар в белите си дробове. В допълнение, те имат намален брой на цитотоксичните Т лимфоцити, необходими за изчистване на грипния вирус от лигавиците. Учените установили още, че дефицитните за Tpl2 мишки произвеждат нормално количество тип I интерферони, но значително по-малко интерферони тип III, в сравнение с нормалните мишки. Това разграничение е важно, тъй като тип III интерферони се секретират в по-голямо количество върху лигавиците, което показва тяхната необходимост за успешен имунна атака срещу грипния вирус в дихателните пътища. Заключението им е, че Tpl2 е важен фактор на гостоприемника, който обединява вродените и адаптивните противовирусни механизми и по този начин ограничава заболеваемостта и смъртността по време на инфекция с грипен вирус.

„В крайна сметка целта е да се създаде по-добра ваксина срещу грип, така че да можем да използваме и имунологичната памет на организма при следващи инфекции“, споделя д-р Уенди Уотфорд от екипа.

Въпреки че изследването е пряко свързано с грипния вирус, това откритие може да бъде от полза и за създаване на ваксини за други вируси, атакуващи лигавиците, като ротавирус и респираторно-синцитиалния вирус. Групата от изследователи планира да продължи изследванията за ролята на Tpl2 при грипния вирус.

На снимката е изобразен грипен вирус. Източник: earnestholistichealth.com

Материалът за пръв път е публикуван в сайта forumzdrave.bg през 2016 г.

Референции:

http://labroots.com/trending/id/1902/scientists-are-one-step-closer-to-improving-the-flu-vaccine/immunology – Kara Marker

http://labroots.com/trending/id/1902/scientists-are-one-step-closer-to-improving-the-flu-vaccine/immunology – University of Georgia

http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1005038

Енергийните напитки са привлекателен избор в забързаното ежедневие, защото те обещават рязко повишаване на енергията и производителността в спорта или на работното място. Докато децата ги обичат, много лекари, специалисти по храненето и учени са издали предупреждения за съставките и ефекта им, особено върху младите хора.

Изследване, публикувано през 2014 г., съобщава за висока корелация между консумацията на енергийни напитки от тийнейджъри и употребата на наркотици. Докато изследването не е намерило доказателства за причинно-следствена връзка между употребата на наркотици и енергийни напитки, докладът е посочил, че тийнейджърите, които пият енергийни напитки, са три пъти по-уязвими да употребяват алкохол, марихуана и амфетамини.

Друго проучване за подрастващите и енергийните напитки е публикувано наскоро от канадски учени. Те използват данни от Центъра за наркомании и психично здраве (CAMH 2013 и OSDUHS). В това проучване са включени близо 10 000 ученици и студенти на възраст между 11 и 20 г., които е трябвало да отговорят на въпроси за начина си живот, семейството, употреба на наркотици, здравето си, използваните енергийни напитки и други за целите на проучването. Целта на проучването е била да се установят асоциации между използването на енергийни напитки и травматичните мозъчни наранявания на учениците/студентите. Травматичното мозъчно нараняване се дефинира като нараняване на главата в резултат на загуба на съзнание в продължение на най-малко пет минути и болничен престой от поне една нощ.

Учените анализирали, че учениците с преживяно травматично увреждане на мозъка са приемали най-малко пет енергийни напитки в седмицата. Децата, които са съобщили за травматично мозъчно нараняване в предходната на проучването година, два пъти по-често са смесвали енергийна напитка с алкохол. Енергийни напитки, смесени с алкохолни такива, потискат чувството на интоксикация според Американската психологическа асоциация (ААР). Нещо повече, щателен преглед и анализ на литературата показват, че кофеинът и други стимулиращи вещества, съдържащи се в енергийните напитки нямат място в храненето на децата и юношите. Освен това, честия или прекомерен прием на високо калорийни спортни напитки може значително да повиши риска от наднормено тегло или затлъстяване при деца и юноши.

Д-р М. Cusimano, който е един от авторите на изследването и е практикуващ неврохирург в Торонто, изказва следното: „Ние открихме връзка между увеличаването на броя мозъчни травми и потреблението на енергийни напитки, или енергийни напитки, комбинирани с алкохол. Това е важно, тъй като енергийните напитки преди това проучване са били асоциирани с общи наранявания, но не специфично с травматични мозъчни увреждания. Енергийни напитки, които съдържат високи нива на кофеин, променят химичното състояние на организма, което може да попречи на хората да се възстановят напълно след преживяна мозъчна травма. Мозъчни наранявания сред подрастващите са особено обезпокоителни, защото мозъците им все още се развиват. Нека помним, че мозъкът ви не спират да се развиват до средата на 20-те години или дори началото на 30-те години. “

Материалът е публикуван за първи път в сайта forumzdrave.bg през 2016 г.

Референции:

http://national.deseretnews.com/article/998/teens-who-consume-energy-drinks-more-likely-to-use-drugs-alcohol.html