Загубата на имунна толерантност, която води до автоимунитет при инфекция със SARS-CoV-2, може би е свързана със загуба на толерантност към собствени антигени (автоантигени) поради временната имуносупресия, която се появява по време на заболяването, както и при възстановяване на имунната система след преболедуването.
Прочети още »
Тази блог-статия е превод и адаптация на Актуализацията на препоръките на EULAR от 2019 г. и 2021 г. за ваксинация при възрастни пациенти с автоимунни заболявания (АИЗ), в т.ч. автоимунни, възпалителни, ревматични болести, разработена от 21 експерти, включително пациенти, ревматолози, имунолози, специалист по инфекциозни болести и други, представляващи осем държави.
Прочети още »
От имуносупресивната терапия, прилагана при трансплантация, само Everolimus има стимулиращ ефект върху Treg клетките. Останалите имуносупресанти, насочени към потискане на Т лимфоцитите, влияят на всички техни популации, вкл. на Тreg клетките.
Докато плазмените нива на имуносупресивните лекарства са обект на клиничната лаборатория и фармакология, степента на имуносупресия се определя от баланса между активирането на имунни клетки и създаване на толерантност. По този начин Treg клетките могат да бъдат използвани като биомаркер за посттрансплантационен толеранс.
Редица проучвания вече предложиха специален алгоритъм за анализ на Treg лимфоцити при трансплантации. Консенсус относно имуносупресивната терапия, приет в Барселона през 2016 г., предлага Treg клетките да бъдат един от възможните показатели за предсказване на започващо отхвърляне на присадката и за оценка на ефективността на имуносупресивната терапия.
Някои автори описват, че при пациенти след чернодробна трансплантация процентът на Treg клетките е нараснал значително до достигане на стойности, близки или по-високи от тези при здрави индивиди в края на първата седмица след трансплантацията.
През последните няколко години научен интерес е фокусиран върху Treg клетките не само като диагностичен показател, но и като терапевтична възможност при трансплантация. Понастоящем няколко проучвания, които изследват трансфера на Treg клетки след трансплантации на солидни органи и хематопоетични стволови клетки, са в ход. Целта на тази нова терапия е да се увеличи броят на регулаторните Т клетки в реципиентите, за да се постигне имунна толерантност и да се намали възможността за отхвърляне.
За първи път бе съгласуван протокол за изолиране на Tregs клетки в съответствие с изискванията за добра лабораторна практика още през 2006 г., а адоптивният трансферът на Treg беше осъществен през 2009 г.
Клетките могат да бъдат изолирани от периферна кръв или пъпна връв. В повечето лаборатории Treg лимфоцитите се сортират по CliniMACS система (CliniMACS TM Instruments, Miltenyi Biotec Bergisch Gladbach, Germany) при стерилни условия, намножават се със специфична стимулация и повторно се инжектират в пациента. Друг вариант за сортиране е чрез поточен цитометър.
Понастоящем тези нови технологии са разрешени в три центъра – два в САЩ (Университета в Минесота и Калифорнийския университет) и един в Европа (Университета в Гданск, Полша).
Интересното е, че от текущите единадесет проучвания, четири са за Treg клетки при чернодробна трансплантация. Въпреки факта, че тези проучвания са все още в ранен стадий и има много въпроси относно количеството и честотата на инжектиране на клетките, адоптивният трансфер на регулаторни Т клетки е обещаващ терапевтичен подход.
В заключение, вече е известно, че регулаторните Т клетки са от съществено значение за осигуряването на благоприятна имунната среда за трансплантация на черен дроб. Освен това, тяхното измерване в периферната кръв може да бъде полезен диагностичен инструмент за ранно откриване на отхвърляне на присадката.
Възможността за адоптивен трансфер на регулаторни Т клетки е съвсем нов подход за трансплантационна терапия при хора. Понастоящем данните са оскъдни и не позволяват обширни дискусии, но при правилно прилагане тази нова имунологична терапия дава надежда за все по-успешни трансплантации.
Първа част на темата, посветена на Т регулаторните клетки при чернодробна трансплантация, можете да откриете тук.
Референции:
http://www.mathewsopenaccess.com/PDF/Immunology/M_J_Immu_2_1_007.pdf
Tokiko Nagamura-Inoue, Yuki Yamamoto, Seiichiro Kobayashi, Kazuo Ogami, Kiyoko Izawa, Miki Yuzawa, H. T. and A. T. (2012). Unique Role of mTOR Inhibitor, Everolimus in Inducible Regulatory T Cells | Blood Journal. Blood, 120, 4349.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26977997
Levitsky, J., Miller, J., Huang, X., Gallon, L., Leventhal, J. R., & Mathew, J. M. (2016). Immunoregulatory effects of everolimus on in vitro alloimmune responses. PLoS ONE, 11(6). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156535
Behnam Sani, K., & Sawitzki, B. (2017). Immune monitoring as prerequisite for transplantation tolerance trials. Clinical and Experimental Immunology, 189(2), 158–170. https://doi.org/10.1111/cei.12988
Sebastiaan Heidt and Kathryn J. Wood, D. P. (2013). Europe PMC Funders Group Europe PMC Funders Author Manuscripts BIOMARKERS OF OPERATIONAL TOLERANCE IN SOLID ORGAN TRANSPLANTATION, 6(4), 281–293. https://doi.org/10.1517/17530059.2012.680019.BIOMARKERS
Streitz, M., Miloud, T., Kapinsky, M., Reed, M. R., Magari, R., Geissler, E. K., … Sawitzki, B. (2013). Standardization of whole blood immune phenotype monitoring for clinical trials: panels and methods from the ONE study. Transplantation Research, 2(1), 17. https://doi.org/10.1186/2047-1440-2-17
Brunet, M., Shipkova, M., Gelder, T. Van, Wieland, E., Sommerer, C., Budde, K., … Oellerich, M. (2016). Barcelona Consensus on Biomarker-Based Immunosuppressive Drugs Management in Solid Organ Transplantation, 38(2), 1–20. https://doi.org/10.1097/FTD.0000000000000287
Haarer, J., Riquelme, P., Hoffmann, P., Schnitzbauer, A., Schlitt, H. J., Sawitzki, B., … Hutchinson, J. A. (2016). Early Enrichment and Restitution of the Peripheral Blood Treg Pool Is Associated With Rejection-Free Stable Immunosuppression After Liver Transplantation. Transplantation, 100(7), e39–e40. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001190
Hoffmann P, Boeld T, Eder R, et al. (2006). Isolation of CD4+CD25+ regulatory T cells for clinical trials. Biol Blood Marrow Transplant, 12, 267.
Trzonkowski P, Bieniaszewska M, Ju scin ska J, et al. (2009). First-in-man clinical results of the treatment of patients with graft versus host disease with human ex vivo expanded CD4+CD25+CD127 T regulatory cells. Clin Immunol, 133, 22.
Brunstein CG, Miller JS, Cao Q, et al. (2011). Infusion of ex vivo expanded T regulatory cells in adults transplanted with umbilical cord blood: safety profile and detection kinetics. Blood, 117, 1061.
Yadav, M., Louvet, C., Davini, D., Gardner, J. M., Martinez-Llordella, M., Bailey-Bucktrout, S., … Bluestone, J. A. (2012). Neuropilin-1 distinguishes natural and inducible regulatory T cells among regulatory T cell subsets in vivo. The Journal of Experimental Medicine, 209(10), 1713–1722. https://doi.org/10.1084/jem.20120822
Резултатът от всяка трансплантация зависи пряко от създаването на посттрансплантационна имунна толерантност към присадката. Черният дроб се отличава от другите солидни органи по неговите възможности да създава толеранс. Редица фактори на естествения и придобит имунитет се синтезират в черния дроб като например фактори на комплемента, острофазови протеини (С-реактивен протеин и др.), цитокини и хемокини.
Също така в черния дроб се намира голямо разнообразие от имунни клетки. Установено е, че отхвърлянето на присадката след чернодробна трансплантация е по-рядко, като в момента HLA типизирането на донор и реципиент не е задължително преди трансплантация на черен дроб.
Осигуряването на имунотолерантна среда след трансплантация на солидни органи е едно от най-големите терапевтични предизвикателства в следоперативния период и е ключът към успешната трансплантация. Тази предпоставка за успех се нарича функционална толерантност.
Функционалната толерантност се характеризира с липса на клинични и хистологични признаци на отхвърляне на присадката без прилагане на имуносупресивна терапия. Въпреки че тя се наблюдава след трансплантация на различни солидни органи, най-често възниква след чернодробна трансплантация.
Смята се, че основните имунни клетки, които осъществяват функционалната толерантност, са Т регулаторните лимфоцити (Treg клетки). Редица проучвания показват, че висок процент на Treg клетки в периферната кръв се наблюдава само при пациенти с функционална толерантност и това не зависи от прилагането на имуносупресивна терапия.
HLA-G е една от некласическите молекули на HLA клас I, която играе ключова роля след трансплантацията посредством инхибиране на цитотоксичната функция и клетъчната пролиферация на активирани ефекторни Т лимфоцити, докато междувременно стимулира образуването на Treg клетки. Подобно на сърдечната трансплантация, високите серумни нива на HLA-G са свързани с намалена честота на остро отхвърляне на чернодробната присадка.
Известно е, че експресирането на HLA-G върху циркулиращи моноцитоидни дендритни клетки от толерантни реципиенти е свързано с повишена експресия на Foxp3 – транскрипционен фактор, характерен за Т регулаторните клетки. Това предполага участието на Treg клетките при индуцираната от HLA-G толерантност. Това е пример и за двупосочен процес на потенциране между Treg лимфоцитите и HLA-G молекулите за създаване на толерантност.
Втора част, посветена на диагностичните и терапевтични възможности на Т регулаторните клетки при чернодробна трансплантация, ще бъде публикувана след една седмица.
Референции:
http://www.mathewsopenaccess.com/PDF/Immunology/M_J_Immu_2_1_007.pdf
Nemeth E, Baird AW, O. C. (2009). Microanatomy of the liver immune system. Semin Immunopathol, 31(333–343).
Crispe IN. (2009). The liver as a lymphoid organ. Annu Rev Immunol, 27, 147–163.
Robinson, M. W., Harmon, C., & O’Farrelly, C. (2016). Liver immunology and its role in inflammation and homeostasis. Cellular and Molecular Immunology, 13(3), 267–276. https://doi.org/10.1038/cmi.2016.3
Adams, D. H., Sanchez-Fueyo, A., & Samuel, D. (2015). From immunosuppression to tolerance. Journal of Hepatology, 62(S1), S170–S185. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.02.042
Amiot, L., Vu, N., & Samson, M. (2015). Biology of the immunomodulatory molecule HLA-G in human liver diseases. Journal of Hepatology, 62(6), 1430–1437. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.03.007
DrVelikova 