Ваксинотерапия при глутеновата ентеропатия

Глутеновата ентеропатия (целиакия) е резултат от промяна в имунната
толерантност на чревната лигавица към глутена, и по-специално към неговата водно-разтворима съставка глиадин. Нормално в червата се наблюдават потискащи механизми, които гарантират липса на имунен отговор към безвредни белтъци в храната. При пациенти, предразположени към развитие на целиакия, тези механизми на потискане на имунните отговори към нетоксичния по принцип глутен в житните растения са нарушени.

Епидемиологични проучвания определят като строги рискови фактори генотипи HLА-DQ2.5, HLA-DQ8 и HLA-DQ2.2, Швеция като държава на пребиваване, женски пол и фамилна анамнеза за заболяването, докато нивото на образование и възрастта на майките при раждането, както и пушенето по време на бременност, не са свързани с риска от развитие на целиакия.

Тъй като заболяването се отключва при хранене с глутен, основната терапия при тези пациенти е безглутеновата диета, която трябва да се спазва цял живот. Често пациентите не се придържат стриктно към нея, което води до обостряне на симптомите. Не е за пренебрегване фактът, че някои пациенти не отговарят с ремисия на диетата и запазват висок титър на автоантителата. Именно те са застрашени от развитие на лимфоми в червата. По тези причини се търсят нови варианти за терапия и дефинитивно излекуване на заболяването.

Патогенезата на целиакията е обект на интензивно проучване в последните години, като не всички механизми на възникване и поддържане на заболяването са изяснени. Счита се, че отговорът към глутен обикновено е регулиран посредством действието на потискащи цитокини (TGF-β и IL-10), секретирани от различни подвидове на регулаторните Т-клетки (Foxp3 +Tregs лимфоцити) в лигавицата. 

Интересното е, че възпалената мукоза на тънките черва у пациенти с целиакия освен проинфламаторни цитокини като IL-15 и IL-21, съдържа и по-високо ниво на IL-10 и увеличен брой Tregs в сравнение със здрави лица. Имайки предвид централната роля на механизмите на адаптивния имунитет при целиакията, развиване на стратегии за потискане на глиадин-индуцираното Т-клетъчно активиране, са основната цел на усилията за възстановяване на толерантността към глутен при тези пациенти.

В последните години се проучават различни имуномодулаторни стратегии. Въпреки че, голям брой in vitro експериментални модели за намаляване на възпалението в лигавицата на пациентите с целиакия, са създадени, ограничен брой са обсъждани за включване в клинични изпитвания, а NexVax2 е единственaта до момента експериментална глиадин-базирана имунотерапия на целиакията, която е преминала клинични проучвания (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00879749).

Ваксината NexVax2, включваща три имунодоминантни глутенови пептиди, се използва за десенсебилизиране на пациентите, които вече са развили целиакия. Ваксината се прилага подкожно или интрадермално и целта й е да предизвика толерантен отговор към глутена. Към момента няма публикувани данни относно клиничните ползи на ваксината, но са установени обнадеждаващи данни относно възстановяване на мукозния толеранс. 

Интрадермалното приложение на имуногенните пептиди от ваксината, съдържащи определни епитопи на глутена и отговорни за имунотоксичността му, водят до антигенно представяне на пептида от толерогенни антиген-представящи клетки. Те от своя страна вместо да активират цитотоксични Т лимфоцити, водят до промотиране на глиадин-специфични Тregs, които възстановяват интестиналния толеранс към глутена.

Докато ваксината NexVax2 ще се прилага при болни с целиакия, продължават да се търсят възможности и за предотвратяване възникването на заболяването. 5-годишното проучване TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Youth), проведено в 6 изследователски центрове в САЩ и Европа (Финландия, Германия, Швеция), включващо 6436 деца, изследва различни епидемиологични фактори за развитие на диабет тип 1 при деца, включително и кърменето и захранването с глутен. От тях при проследяването 773 (12%) са били с положителен тест за автоантитела срещу тъканна трансглутаминазата (anti-tTGA), а 307 (5%) са били диагностицирани с целиакия (посредством биопсично изследване). 

Средната възраст към момента на въвеждане на зърнени култури, съдържащи глутен, е 26,1 седмици. Само 6% от децата са се запознали с глутена преди възрастта от 4 месеца, докато 58% получил първата си порция глутен след 6-месечна възраст. В това изследване, въвеждането на глутен преди 4-месечна възраст или след 6-месечна възраст не е имал ефект върху риска за развитие на целиакия при децата. 

По отношение на кърменето – средната му продължителност в изследваната група деца е 34,7 седмици. В сравнение с децата, при които кърменето е преустановено преди въвеждането на глутен, деца, които са кърмени в продължение на повече от 1 месец след консумация на глутен имат 1,23 пъти по-висок риск (95% CI, 1.05 – 1.44) за наличие на anti-tTG антитела, но не се свързва с по-висок риск за развитие на целиакия.

Други алтернативни ваксини на NexVax2 се базират на принципа за превенция възникването на заболяването чрез неразпознаване на глиадина като «опасен» белтък. Използването на цикличен или димерен пептиден аналог на глиадина, който блокира свързването на отговорната HLA-молекула (в над 95% HLА-DQ2.5) към имунодоминантния глиадинов епитоп. Така попадналият в лигавицата глиадин няма да се разпознае от HLA-молекулата, тъй като тя ще е недостъпна. 

Ако не се осъществи неправилно разпознаване между глиадиновите пептиди и съответните антиген-представящи клетки, носещи HLA-молекулите, няма да възникне и ексцесивен увреждащ имунен отговор към глутена. Няма да се активират глиадин-специфични цитотоксични Т лимфоцити и съответно увреждане на мукозата на тънките черва.

Данните от последните проучвания сочат, че броят на чревните T регулаторни клетки се увеличава при пациентите с целиакия, но тяхната функция е ограниничена от цитокини като IL-15 и IL-21. Превецията на болестта чрез ограничаване на рисковите фактори на околната среда (време на въвеждане на глутена и т.н.) засега са с малко значение. Ваксините за превенция на болестта, базирани на HLA-разпознаването, както и тези, използващи модифицирани глиадинови пептиди, които да възстановят загубения имунен толеранс към глутена в храната, са обещаващи. Клиничната им ефективност обаче, все още предстои да бъде доказана.

Материалът е публикуван за първи път в сайта medicalnews.bg през 2015 г.

Референции:
1. Rossi M. Vaccination and other antigen-specific immunomodulatory strategies in celiac disease. Dig Dis. 2015;33(2):282-9. doi: 10.1159/000369511. Epub 2015 Apr 22.
2. TEDDY STUDY GROUP. Age at Gluten Introduction and Risk of Celiac Disease
Pediatrics. 2015;135:239-245

Едно мнение за “Ваксинотерапия при глутеновата ентеропатия

Вашият коментар

Попълнете полетата по-долу или кликнете върху икона, за да влезете:

WordPress.com лого

В момента коментирате, използвайки вашия профил WordPress.com. Излизане /  Промяна )

Twitter picture

В момента коментирате, използвайки вашия профил Twitter. Излизане /  Промяна )

Facebook photo

В момента коментирате, използвайки вашия профил Facebook. Излизане /  Промяна )

Connecting to %s