Стратегии за избягване на имунен отговор към генна терапия с вирусни вектори

Генната терапия има потенциал да бъде дефинитивно лечение на редица наследствени заболявания. Основно препятствие пред успеха й, обаче, е имунната система.

Какво представлява генната терапия?

Вместо да лекува симптомите, генната терапия се справя с първопричината, като заменя дефектен ген, а оттам неговия липсващ или неправилен белтъчен продукт. Въпреки че няколко обещаващи генни терапии са в клинични изпитвания в напреднал етап, имунната система саботира терапиите като атакува вирусните вектори. Използването на вируси, които да внесат „правилната и здрава“ ДНК, е един от начините за прилагане на генна терапия.

Кои са адено-асоциираните вируси?

Адено-асоциираните вируси (AAVs) се използват често в генната терапия, защото са малки, умело навлизат в труднодостъпни органи като мозъка и не са вредни за хората. Но имунната система все още разпознава AAVs като нашественици.

Това са често срещани вируси, около 70% от възрастните хора вече имат антитела срещу тях и паметови Т-клетки, които ги разпознават. Тези антитела могат да неутрализират вируса и да блокират способността му да заразява клетки. Допълнителна функция на антителата е да „маркират“ вируса за унищожаване от макрофаги и неутрофили чрез фагоцитоза. 

Имунен отговор срещу вирусните вектори

Седмици след приложение на генна терапия, използваща AAVs, имунната система, която преди това е срещала този вирус, може да започне втора атака срещу вирусите, които са навлезли в клетките. Това се случва, защото в клетката вирусният капсид се разгражда и освобождава терапевтичния си ДНК полезен товар. Но, в същото време, протеините от капсида се пренасят до повърхността на клетката, където се разпознават като чужди от циркулиращите паметови Т клетки. Това води до много бърз и ефективен имунен отговор.

Стратегии за избягване на имунен отговор към вирусните вектори

За да избегнат тези имунни атаки, които могат да ограничат ефективността на генните терапии, изследователите проучват няколко стратегии: 

СТРАТЕГИЯ №1

Увеличаване потентността на продукта, за да е възможно използване на намалена доза от генната терапия, и да се сведе до минимум възникването на имунен отговор срещу вируса.

СТРАТЕГИЯ №2

Увиване на вирусния вектор в специален везикул, който да го скрие от имунната система.

СТРАТЕГИЯ №3

Промяна на вирусните капсидни протеини, така че те да не бъдат разпознати от зорко наблюдаващите  Т-клетки.

След прилагане на терапията, вирусът представлява антиген, който е дразнител за имунната система. Неминуемо е тя да реагира срещу него. До днес, това остава предизвикателство.

Как може да се подобри ефективността на генната терапия, използваща вирусни вектори?

Специалистите могат да премахнат  антителата в кръвта срещу AAVs чрез прилагане на филтриращ процес, наречен плазмафереза, или включване на имуносупресори, като преднизон. Но плазмаферезата отнема много време, а кортикостероидите има сериозни странични ефекти. Понастоящем пациентите, които имат високи нива на анти-AAVs антитела, са изключени от клинични проучвания на генни терапии, използващи вирусни вектори.

Новите стратегии използват недостатъка (или предимство в други случаи) на имунната система, че тя се активира над определен праг.  Това означава, че тя трябва да открие минимално количество вирус, преди да започне имунен отговор срещу него. Чрез използване на трансген, който кодира по-мощен терапевтичен протеин, е възможно да се намали дозата и рискът от имунна реакция. 

Референции:

https://cdn.the-scientist.com/assets/articleNo/66120/iImg/32744/uploads/julyaug2019issue_labtools.pdf?_ga=2.53319532.597217792.1567554071-1831370710.1563140183

https://www.the-scientist.com/lab-tools/strategies-for-smuggling-gene-therapies-past-the-immune-system-66120

 

Вашият коментар

Попълнете полетата по-долу или кликнете върху икона, за да влезете:

WordPress.com лого

В момента коментирате, използвайки вашия профил WordPress.com. Излизане /  Промяна )

Twitter picture

В момента коментирате, използвайки вашия профил Twitter. Излизане /  Промяна )

Facebook photo

В момента коментирате, използвайки вашия профил Facebook. Излизане /  Промяна )

Connecting to %s